¿Pueden las vacunas de ARNm luchar contra el cáncer?
¿Pueden las vacunas de ARNm hacer contra el cáncer lo que hicieron con Covid-19?
La respuesta corta es que las vacunas contra el cáncer no representan una solución mágica, pero pueden resultar potentes en combinación con otras inmunoterapia y cócteles de fármacos.
Publicar un comentario / 4 de agosto de 2021 a las 12:52 p. M.
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El esfuerzo no es nuevo.
De hecho, Moderna y BioNTech, que ahora fabrican y suministran vacunas de ARNm Covid a nivel mundial, probaron su tecnología en el cáncer mucho antes del primer estudio SARS-CoV-2. Sin embargo, aunque los ensayos clínicos de Covid demostraron seguridad y eficacia, así como escalabilidad de fabricación, eliminando muchos de los riesgos de esta nueva tecnología de vacuna, no todo ese éxito se traducirá fácilmente en cáncer. Eso es porque el cáncer es una enfermedad tan compleja. ¿Pueden las vacunas de ARNm luchar contra el cáncer? ¿Pueden las vacunas de ARNm luchar contra el cáncer?
A diferencia de las vacunas que protegen contra enfermedades infecciosas, las vacunas contra el cáncer son terapéuticas. Pero el concepto es el mismo: mostrarle al sistema inmunológico un antígeno, una proteína que necesita reconocer y responder cuando se encuentra con una célula que expresa esa proteína. Messenger RNA aporta ventajas al desarrollo de vacunas profilácticas y terapéuticas. Una vez que se ha secuenciado el patógeno diana, el ARNm se puede diseñar y producir rápidamente. Estas instrucciones genéticas le dicen a la maquinaria de producción de proteínas de una célula cómo producir la proteína objetivo que provocará la respuesta inmune deseada.
Asi se esconde el cancer El Pais
En comparación con los meses de desarrollo y producción de las tecnologías de vacunas convencionales, el proceso más rápido para fabricar una vacuna de ARNm es valioso para hacer frente a las pandemias. El problema, dijo Daina Graybosch, analista de investigación senior de SVB Leerink, es que estas ventajas no abordan los desafíos fundamentales que han obstaculizado a múltiples candidatos a vacunas contra el cáncer.
“Lo desconocido para resolver en el cáncer es muy diferente a lo que hay que resolver para Covid”, dijo. «En el cáncer, lo más difícil es qué antígeno y cuántos antígenos se ponen en la vacuna, cuándo se administra la vacuna y con qué otras terapias». ¿Pueden las vacunas de ARNm luchar contra el cáncer? ¿Pueden las vacunas de ARNm luchar contra el cáncer?
Aprendiendo de las fallas de las vacunas contra el cáncer
La historia de la investigación de vacunas contra el cáncer está plagada de fracasos en los ensayos clínicos. En 2012, un candidato a vacuna contra el cáncer de Merck KGaA, con sede en Alemania, falló en un ensayo clínico de cáncer de pulmón. Una vacuna contra el cáncer de GlaxoSmithKline omitió en el melanoma en 2013 y luego en el cáncer de pulmón en 2014 . En el cáncer de mama, Galena Biopharma dejó de trabajar en su vacuna candidata en 2016 después de que un organismo independiente concluyera que era poco probable que el estudio tuviera éxito. Las vacunas contra el cáncer de cerebro han corrido la misma suerte, primero Celldex Therapeutics en 2016 y luego Agenus el año siguiente.
Los fracasos de los ensayos clínicos de la vacuna contra el cáncer se deben en parte a los múltiples mecanismos que utilizan los cánceres para eludir al sistema inmunológico, dijo Gur Roshwalb, médico y socio de la firma de capital de riesgo aMoon. Algunos cánceres expresan proteínas que les dicen a las células inmunitarias que no ataquen. Los tumores crean microambientes a su alrededor que desactivan las respuestas inmunitarias. Quizás el mayor obstáculo es seleccionar el antígeno correcto. Con las vacunas Covid, identificar el antígeno diana fue relativamente simple. El consenso se formó rápidamente en torno a la proteína de pico como el mejor objetivo.
Para el cáncer, no existe un equivalente de proteína de pico único. La mayoría de las vacunas contra el cáncer que han fallado se desarrollaron para provocar una respuesta inmune a un antígeno individual. Si bien cada una de esas dianas de antígeno se encontró en abundancia en las células cancerosas y no en las células sanas, ese enfoque no fue suficiente para tener éxito en los ensayos clínicos. ¿Pued
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la regulacion de proteinas clave en la metastasis del cancer
las vacunas de ARNm luchar contra el cáncer? ¿Pueden las vacunas de ARNm luchar contra el cáncer?
Dirigirse a un solo antígeno deja espacio para que el cáncer encuentre una vía alternativa y se propague. Estamos siendo testigos de un desarrollo similar con las variantes del coronavirus. Sars-CoV2 no está tratando conscientemente de sobrevivir, explicó Don Diamond, profesor del departamento de hematología y trasplante de células hematopoyéticas en City of Hope. Pero si se propagan suficientes variantes, eventualmente se desarrolla una variante que tiene una ventaja selectiva que le permite escapar de la vacuna o del alcance de una terapia, y luego se propaga. Ya pasó.
En noviembre pasado, el bamlanivimab de Eli Lilly se convirtió en el primer fármaco de anticuerpos que recibió la autorización de uso de emergencia de la FDA para el tratamiento de Covid-19. Cinco meses después, la agencia revocó la autorización ya que nuevos datos mostraron que la terapia, compuesta por un solo anticuerpo, no estaba funcionando contra variantes del virus original. De manera similar, en el cáncer, atacar desde un solo ángulo, como ha sido el caso con los ensayos de vacunas fallidos, podría permitir que el cáncer tome una vía alternativa que le permita prosperar, dijo Diamond. [Lilly tiene otro fármaco de anticuerpo Covid-19 compuesto de dos anticuerpos, al igual que Regeneron Pharmaceuticals, combinaciones diseñadas para ser más efectivas que un anticuerpo solo.]
Por lo tanto, es probable que una vacuna contra el cáncer exitosa deba apuntar a múltiples antígenos para evitar el escape del tumor, dijo Graybosch, el analista de SVB Leerink. O la vacuna puede apuntar a un antígeno al que un cáncer es adicto para su supervivencia. Algunos de estos antígenos podrían ser buenos objetivos para las vacunas, pero algunos de ellos podrían no serlo, dijo.
Otro desafío es la frecuencia de mutaciones del cáncer. Mantenerse por delante de esas mutaciones será un desafío para las vacunas contra el cáncer, dijo Alexa Kimball, presidenta y directora ejecutiva de Harvard Medical Faculty Physicians en Beth Israel Deaconess Medical Center y profesora de dermatología en Harvard Medical School. Incluso si la investigación identifica antígenos tumorales prometedores, eso no garantiza que el sistema inmunológico los reconozca. Las células cancerosas son las propias células del paciente, por lo que el sistema inmunológico no siempre las ve como extrañas para el cuerpo.
«El truco del trabajo es descubrir qué pasa con esa célula cancerosa que será un objetivo de interés para el sistema inmunológico», dijo Kimball.
Nuevas tomas de neoantígenos tumorales
La búsqueda de los antígenos adecuados ha llevado a los desarrolladores de vacunas contra el cáncer a buscar neoantígenos, que son antígenos que se forman en los tumores a medida que mutan. Los neoantígenos son exclusivos del tumor de un paciente y las vacunas personalizadas se elaboran tomando muestras del tumor para encontrarlos.
Neon Therapeutics desarrolló vacunas contra el cáncer de neoantígenos, pero no avanzó más allá de las pruebas clínicas en etapa inicial antes de quedarse sin efectivo y ser adquiridas por BioNTech el año pasado por $ 67 millones . Gritstone bio ( anteriormente Gritstone Oncology ) de Emeryville, California, está desarrollando vacunas de neoantígenos personalizadas y listas para usar . El candidato a vacuna de neoantígeno personalizado se encuentra en fase de prueba 2 en cáncer colorrectal. El programa estándar de la compañía, que utiliza neoantígenos que se comparten entre un subconjunto de pacientes, se encuentra en la parte de Fase 2 de un estudio de Fase 1/2 en cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Moderna tiene dos vacunas contra el cáncer que usan ARNm para expresar neoantígenos tumorales destinados a provocar una respuesta inmune. La vacuna personalizada contra el cáncer, mRNA-4157, se elabora tomando muestras del tumor de un paciente y secuenciando para identificar los neoantígenos. Luego, la compañía diseña la vacuna del paciente, que tiene ARNm que codificará hasta 34 de esos neoantígenos. La otra vacuna contra el cáncer, mRNA-5671, aborda las cuatro mutaciones de KRAS más comunes en todos los cánceres. Las mutaciones en el gen KRAS se encuentran en aproximadamente el 22% de los cánceres, incluidos los cánceres colorrectal, de pulmón de células no pequeñas y de páncreas.
Ambas vacunas de ARNm contra el cáncer de Moderna se están desarrollando en asociación con Merck, con sede en Kenilworth, Nueva Jersey. La vacuna personalizada se encuentra en fase de prueba 2 en combinación con la inmunoterapia contra el cáncer del gigante farmacéutico Keytruda. La vacuna dirigida a KRAS se encuentra en pruebas de fase 1 evaluándose por sí misma y en combinación con la inmunoterapia de Merck.
La cartera de BioNTech enumera ocho programas de vacunas contra el cáncer de ARNm, cinco de la plataforma «FixVac», que produce vacunas listas para usar a partir de combinaciones fijas de antígenos del cáncer. El candidato de vacuna principal de este grupo es BNT111, que está diseñado para provocar una respuesta inmune a cuatro antígenos que se encuentran en el melanoma. ¿Son estos los antígenos correctos? BioNTech está tratando de demostrar que lo son. Según la compañía, los datos de secuenciación de 337 tumores de melanoma detectaron al menos uno de los cuatro antígenos en el 90% de las muestras de tumores. Un estudio de fase 2 en melanoma avanzado está evaluando BNT111 en combinación con Libtayo, una inmunoterapia comercializada por Regeneron Pharmaceuticals y Sanofi.
BioNTech tiene una vacuna de ARNm personalizada contra el cáncer, BNT122, en desarrollo con Roche como posible tratamiento para el melanoma metastásico. Esta vacuna se elabora con hasta 20 neoantígenos diferentes del paciente. Un estudio de fase 1 está evaluando BNT122 en combinación con la inmunoterapia de Merck Keytruda.
Si las vacunas contra el cáncer funcionan, es casi seguro que se usarán como parte de combinaciones que traen un ataque de múltiples frentes para cortar las formas en que los cánceres escapan al tratamiento, dijo Roshwalb, el médico y capitalista de riesgo. Él ve que las vacunas contra el cáncer se convertirán potencialmente en parte de los cócteles de medicamentos que incluyen una terapia que despierta las células inmunes y quizás un «inhibidor del punto de control», un tipo de inmunoterapia que bloquea las proteínas que impiden que las células T ataquen los tumores.
Cuándo y dónde encajan las vacunas contra el cáncer de ARNm
La composición de una combinación de medicamentos no es la única consideración. El momento del tratamiento es igualmente importante. Graybosch y Kimball dicen que el lugar ideal para las vacunas contra el cáncer probablemente sea después de la cirugía. Kimball explicó que las vacunas se usan mejor cuando la cantidad de células cancerosas o el tamaño de los tumores es pequeña, circunstancias en las que el tratamiento inicial, como la cirugía, eliminó los tumores excepto por unas pocas células. Luego, las vacunas pueden limpiar lo que se perdió en el tratamiento inicial o pueden usarse para evitar que el cáncer regrese, dijo.
Un pensamiento similar está dando forma a la forma en que las empresas prueban sus candidatos a vacunas. La estrategia de BioNTech para desarrollar su vacuna de ARNm personalizada contra el cáncer para múltiples tipos de tumores sólidos incluye un ensayo clínico de fase 2 planificado diseñado para inscribir a pacientes cuyo cáncer colorrectal ya ha sido extirpado mediante cirugía pero tienen un alto riesgo de regresar. El estudio, que se espera comience a finales de este año, probará la vacuna contra el cáncer como adyuvante, una terapia que se administra después del tratamiento inicial para reducir el riesgo de recurrencia del cáncer.
A pesar de la promesa de las vacunas de ARNm para el tratamiento del cáncer, la tecnología aún tiene limitaciones. Diamond ve el ARNm como un mecanismo de administración más que como una solución para el cáncer. Los tumores todavía tienen los mecanismos inmunosupresores que les permiten escapar del tratamiento, dijo.
“Es una forma de ser más eficiente para llevar antígenos a lugares donde podrían ser valiosos”, dijo sobre el ARNm. “Pero siguen existiendo los mismos contraataques. Y el ARNm no te aliviará de eso «.
Aparte de eso, la inestabilidad del ARNm significa que no dura mucho en el cuerpo. Esa característica no es un problema para las vacunas contra enfermedades infecciosas, como las de Covid, pero no es ideal para enfermedades en las que se necesita un efecto más duradero, dijo Roshwalb.
Ha surgido un número creciente de nuevas empresas para abordar las limitaciones del ARNm. Laronde, que al igual que Moderna fue formada por la firma de capital de riesgo Flagship Pioneering, está desarrollando un «ARN circular» que se relaciona con la maquinaria de producción de proteínas de la célula para que produzca proteínas de forma continua. En junio, Strand Therapeutics dio a conocer su enfoque de programación de ARNm para que dure más tiempo en el cuerpo. Roshwalb señala que la gran mayoría del ARN en el cuerpo humano no es ARNm. MiNA Therapeutics, una empresa de la cartera de aMoon, está desarrollando fármacos basados en pequeños ARN activadores que activan genes,como accionar un interruptor de luz, para impulsar la producción de una proteína en particular. MiNA está estudiando este enfoque como una forma de afectar la población de células inmunes en el microambiente tumoral, mejorando potencialmente la eficacia de otras terapias contra el cáncer.
Queda por ver qué tan efectivas se están desarrollando las vacunas de ARNm contra el cáncer, y Roshwalb advierte que no se debe esperar nada cercano al 90% más de eficacia publicada por las vacunas Moderna y BioNTech Covid. La selección de antígenos es solo uno de los obstáculos para las vacunas de ARNm contra el cáncer. Estas vacunas también deben provocar una respuesta inmunitaria adecuada al cáncer, lo suficiente para ser eficaces, pero no tanto como para desencadenar complicaciones.
«No se trata solo de obtener las proteínas adecuadas», dijo Roshwalb. «También se trata de despertar el sistema inmunológico».
Imagen de ARNm por libre de droit, Getty Images
UR, mayor potencial contra el cáncer y menos efectos secundarios