15 de julio de 2024
Por Benjamin Boettner
En un proyecto financiado por ARPA-H, los investigadores de Wyss Natalie Artzi (derecha) y Donald Ingber (izquierda), junto con Kenneth Carlson (segundo desde la izquierda) y William Shih (segundo desde la derecha), desarrollarán una nueva terapia de ARN independiente de la enfermedad con el potencial de tratar diversas enfermedades. Crédito: Instituto Wyss en la Universidad de Harvard
Con una subvención de hasta 27 millones de dólares de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud (ARPA-H), un proyecto de investigación colaborativo en el Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada en la Biología de la Universidad de Harvard desarrollará una nueva terapia de ARN independiente de la enfermedad con el potencial de tratar diversas enfermedades y de implementarse de manera eficaz y rápida. Al estimular de forma segura y natural el sistema “inmunitario innato” (la primera línea de defensa del cuerpo contra las células tumorales y los patógenos que causan enfermedades), este enfoque tiene el potencial de estimular el sistema inmunológico en su conjunto, incluidas sus respuestas “inmunitarias adaptativas” más específicas de las células cancerosas y los patógenos. Sus efectos terapéuticos en el cuerpo pueden durar significativamente más que la presencia del propio fármaco de ARN y pueden tener una sinergia potente con otras inmunoterapias en pacientes que padecen varios tipos de cáncer y enfermedades infecciosas.
“Estamos entusiasmados por la oportunidad que nos brinda el premio ARPA-H para desarrollar nuevas terapias basadas en ARN, vehículos de administración avanzados y capacidades de fabricación para brindarles a los pacientes con cáncer y enfermedades infecciosas nuevas oportunidades de tratamiento.
NATALIE ARTZI
Hemos reunido un equipo excepcional que está ansioso por hacer realidad el potencial de nuestro programa propuesto”, dijo Natalie Artzi , Ph.D., miembro del cuerpo docente de Wyss, quien es la investigadora principal del proyecto junto con el coinvestigador principal y director fundador de Wyss, Don Ingber , MD, Ph.D. Artzi también es profesora adjunta de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) y el Hospital Brigham and Women’s y científica investigadora principal en el MIT.
ARPA-H es una agencia de financiación federal creada por la Administración Biden, que financia avances en investigación biomédica y sanitaria transformadores, traduciendo rápidamente la investigación del laboratorio a aplicaciones en el mercado. La subvención ARPA-H permitirá al equipo de Wyss acelerar y ampliar significativamente sus esfuerzos para avanzar con la terapia hacia una presentación de un nuevo fármaco en investigación (IND) ante la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA).
El equipo multidisciplinario de Wyss, que se centra en el cáncer como enfermedad objetivo, combina conocimientos críticos y altamente complementarios en las áreas de descubrimiento de fármacos, modelos avanzados in vitro e in vivo para pruebas preclínicas de fármacos, administración innovadora de fármacos, nanotecnología de ARN y síntesis y fabricación de ARN de próxima generación. Después de haber reducido significativamente los riesgos de su terapia inmunoterapéutica de ARN independiente de la enfermedad como tratamiento del cáncer, el equipo también validará su uso para enfermedades infecciosas difíciles de tratar.
El proyecto ARPA-H se basa en una tecnología de ARN dúplex desarrollada por el equipo de Ingber y aprovecha los innovadores enfoques de administración de fármacos que el grupo de Artzi desarrolló con especial atención a la programación del sistema inmunológico, así como una amplia gama de sistemas de cultivo de tejidos humanos “Organ Chip” desarrollados por el grupo de Ingber que permiten la realización de pruebas preclínicas de fármacos en humanos.
Kenneth Carlson
Artzi e Ingber cuentan con la colaboración de otros investigadores clave en el proyecto, entre ellos el director de I+D traslacional de Wyss, Kenneth Carlson , Ph.D., un especialista en el descubrimiento y desarrollo de fármacos con una amplia experiencia en la industria, que impulsó el desarrollo del ARN dúplex, y el miembro del cuerpo docente de Wyss, William Shih , Ph.D., que ha desarrollado DoriVac , una plataforma de origami de ADN que permite la presentación precisa y altamente eficaz de fármacos de ARN, antígenos derivados de cáncer y patógenos, y adyuvantes activadores inmunológicos al sistema inmunológico. Shih y su equipo aportarán su enfoque de nanotecnología de ADN como un componente adicional de administración de fármacos al proyecto. Por último, los investigadores colaborarán con la empresa emergente EnPlusOne Biosciences de Wyss para aprovechar las novedosas capacidades de fabricación y síntesis de ARN enzimático de la empresa de soluciones de ARN que superan las limitaciones clave de los métodos de síntesis de ARN químico comúnmente utilizados.
William Shih
Estamos entusiasmados y confiados en que nuestro experimentado equipo altamente multidisciplinario tendrá un impacto significativo en las futuras terapias inmunológicas y en la vida de los pacientes con el tremendo apoyo de ARPA-H”, afirmó Ingber, quien también es profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, y profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica en la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.
Estamos entusiasmados por la oportunidad que nos brinda el premio ARPA-H para desarrollar nuevas terapias basadas en ARN, vehículos de administración avanzados y capacidades de fabricación para brindar a los pacientes con cáncer y enfermedades infecciosas nuevas oportunidades de tratamiento. NATALIE ARTZI
Orígenes y validación
Desarrollar una plataforma de ARN inmunoterapéutico independiente de la enfermedad
El proyecto comenzó en medio de la pandemia de COVID-19, cuando el grupo de Ingber identificó una nueva molécula de ARN bicatenario estructuralmente distinta (ARN dúplex) que, según demostraron, impide la replicación de varios virus respiratorios potencialmente pandémicos, incluido el SARS-CoV-2 en un modelo animal, así como el MERS-CoV, y varios virus de la gripe en tejidos pulmonares humanos diseñados en chips de órganos. Lo hizo estimulando una respuesta inmunitaria innata que involucra a una familia de citocinas protectoras conocidas como interferones (IFN) sin desencadenar la inflamación potencialmente peligrosa que ocurre cuando el sistema inmunitario innato está sobreactivado. Como objetivo molecular del ARN dúplex, los investigadores identificaron la proteína RIG-I, que normalmente responde a las moléculas de ARN viral induciendo respuestas inmunitarias protectoras de los tejidos a través de la activación equilibrada de varias vías de IFN activadoras de genes.
Las terapias con proteínas IFN se han utilizado en la práctica clínica para el tratamiento de enfermedades infecciosas y de ciertos tipos de cáncer, y también se han utilizado para sensibilizar las células cancerosas a otras formas de terapia, como la quimioterapia y la radioterapia, así como las inmunoterapias más nuevas. Sin embargo, “los enfoques terapéuticos anteriores, que administraban una dosis única concentrada de una proteína IFN fabricada individualmente mediante inyección, a menudo no eran equilibrados, ya que activaban de forma potente y selectiva solo una de las muchas vías posteriores, y tenían efectos muy variables en función de los pacientes y los tipos de cáncer”, afirmó Carlson. “Nuestro enfoque de ARN dúplex induce la respuesta inmunitaria innata del propio organismo, lo que da como resultado una activación más equilibrada y muy beneficiosa de varios tipos de IFN protectores con una ventana terapéutica significativamente mayor que pretendemos aprovechar ampliamente en este proyecto”.
El proyecto Duplex RNA fue nombrado Proyecto de Validación Wyss en 2022, tiempo durante el cual el equipo de Wyss redujo aún más el riesgo de su novedoso enfoque como terapia para enfermedades infecciosas al demostrar una potente eficacia en un modelo de ratón de COVID-19. Luego, en un segundo Proyecto de Validación Wyss otorgado en 2023 y coordinado por Ingber y Carlson, que también incluye a Artzi y Shih como investigadores, lo persiguieron con éxito como una posible terapia contra el cáncer. En el nuevo proyecto ARPA-H, aprovecharán las potentes capacidades de administración de ARN de los grupos de Artzi y Shih junto con las innovadoras capacidades de síntesis de ARN enzimático de EnPlusOne para optimizar la estabilidad y eficacia del Duplex RNA. También utilizarán la tecnología de cultivo de chips de órganos humanos y modelos animales preclínicos como bancos de pruebas de gran relevancia. Es importante destacar que los hallazgos obtenidos en modelos de chips de órganos humanos, de acuerdo con la Ley de Modernización de la FDA de 2022 , ahora se pueden incluir en una presentación de IND a la FDA.
“La ambición y la capacidad del Instituto Wyss para afrontar desafíos extraordinariamente difíciles y hacer madurar los prometedores descubrimientos de investigación temprana hasta convertirlos en soluciones del mundo real que son ideales para las etapas clínicas, coincide perfectamente con la misión de ARPA-H. DONALD INGBER
La entrega es clave
La clave para el éxito del proyecto será la capacidad del equipo para administrar un ARN dúplex optimizado a los tejidos del cuerpo infectados o portadores de tumores. Artzi ha sido pionera en múltiples sistemas de administración de fármacos que pueden utilizarse para dirigir terapias a sitios y células específicos del cuerpo, o distribuirlas de manera eficaz de manera amplia. Por ejemplo, las nanopartículas poliméricas de su grupo pueden aumentar la estabilidad y la carga de los fármacos, así como la absorción de los mismos por las células, en comparación con otros métodos de administración, y liberar su carga en respuesta a señales celulares específicas. Esto permitió a su equipo crear una inmunoterapia que se acumula en las células inmunes y cancerosas, y estas últimas funcionan como un depósito, liberando las nanopartículas a las células inmunes innatas en su vecindad y activándolas para generar una respuesta inmune antitumoral duradera.
Aunque estas nanopartículas se administran por vía intravenosa, otra estrategia de administración basada en materiales desarrollada en el grupo de Artzi consiste en microagujas poliméricas que, aplicadas como un parche, se pueden utilizar para administrar medicamentos en las capas subcutáneas de la piel. El equipo utilizó estos parches de microagujas para administrar una terapia contra el melanoma en un modelo de ratón y para monitorear las respuestas inmunitarias locales en función de los biomarcadores de la piel recopilados por el parche. La utilidad de las microagujas, incluida su administración segura e indolora, también las convierte en una importante vía futura para tratar a muchos más pacientes en entornos clínicamente subdesarrollados, lo que les permite beneficiarse de terapias que de otro modo serían inaccesibles.
“Buscaremos ambas vías de administración para la terapia de ARN dúplex independiente de la enfermedad y, junto con el grupo de William Shih, también exploraremos su integración con la tecnología de origami de ADN, que puede funcionar como un instrumento de precisión para ajustar y mejorar la presentación del ARN dúplex a las proteínas sensoras RIG-I dentro de las células”, dijo Artzi. “Nuestro objetivo final es una plataforma terapéutica inmunológica innata independiente de la enfermedad que se sinergice de manera efectiva con otras inmunoterapias, lo que permitirá que una proporción mucho mayor de pacientes sean tratados con ellas en una gama mucho más amplia de cánceres y enfermedades infecciosas”.
Desarrollar una plataforma de ARN inmunoterapéutico independiente de la enfermedad
MicroARN para introducirlo en las células y tratar enfermedades como el cáncer
El proyecto multidisciplinario tiene como objetivo promover una nueva inmunoterapia de ARN en combinación con sistemas de administración innovadores para impulsar ampliamente la inmunidad antitumoral y antipatógena en una variedad de entornos de pacientes.
En un proyecto financiado por ARPA-H, los investigadores de Wyss Natalie Artzi (derecha) y Donald Ingber (izquierda), junto con Kenneth Carlson (segundo desde la izquierda) y William Shih (segundo desde la derecha), desarrollarán una nueva terapia de ARN independiente de la enfermedad con el potencial de tratar diversas enfermedades. Crédito: Instituto Wyss en la Universidad de Harvard
Con una subvención de hasta 27 millones de dólares de la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada para la Salud (ARPA-H), un proyecto de investigación colaborativo en el Instituto Wyss de Ingeniería Inspirada en la Biología de la Universidad de Harvard desarrollará una nueva terapia de ARN independiente de la enfermedad con el potencial de tratar diversas enfermedades y de implementarse de manera eficaz y rápida. Al estimular de forma segura y natural el sistema “inmunitario innato” (la primera línea de defensa del cuerpo contra las células tumorales y los patógenos que causan enfermedades), este enfoque tiene el potencial de estimular el sistema inmunológico en su conjunto, incluidas sus respuestas “inmunitarias adaptativas” más específicas de las células cancerosas y los patógenos. Sus efectos terapéuticos en el cuerpo pueden durar significativamente más que la presencia del propio fármaco de ARN y pueden tener una sinergia potente con otras inmunoterapias en pacientes que padecen varios tipos de cáncer y enfermedades infecciosas.
“Estamos entusiasmados por la oportunidad que nos brinda el premio ARPA-H para desarrollar nuevas terapias basadas en ARN, vehículos de administración avanzados y capacidades de fabricación para brindarles a los pacientes con cáncer y enfermedades infecciosas nuevas oportunidades de tratamiento.
NATALIE ARTZI
Hemos reunido un equipo excepcional que está ansioso por hacer realidad el potencial de nuestro programa propuesto”, dijo Natalie Artzi , Ph.D., miembro del cuerpo docente de Wyss, quien es la investigadora principal del proyecto junto con el coinvestigador principal y director fundador de Wyss, Don Ingber , MD, Ph.D. Artzi también es profesora adjunta de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) y el Hospital Brigham and Women’s y científica investigadora principal en el MIT.
ARPA-H es una agencia de financiación federal creada por la Administración Biden, que financia avances en investigación biomédica y sanitaria transformadores, traduciendo rápidamente la investigación del laboratorio a aplicaciones en el mercado. La subvención ARPA-H permitirá al equipo de Wyss acelerar y ampliar significativamente sus esfuerzos para avanzar con la terapia hacia una presentación de un nuevo fármaco en investigación (IND) ante la Administración Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA).
El equipo multidisciplinario de Wyss, que se centra en el cáncer como enfermedad objetivo, combina conocimientos críticos y altamente complementarios en las áreas de descubrimiento de fármacos, modelos avanzados in vitro e in vivo para pruebas preclínicas de fármacos, administración innovadora de fármacos, nanotecnología de ARN y síntesis y fabricación de ARN de próxima generación. Después de haber reducido significativamente los riesgos de su terapia inmunoterapéutica de ARN independiente de la enfermedad como tratamiento del cáncer, el equipo también validará su uso para enfermedades infecciosas difíciles de tratar.
El proyecto ARPA-H se basa en una tecnología de ARN dúplex desarrollada por el equipo de Ingber y aprovecha los innovadores enfoques de administración de fármacos que el grupo de Artzi desarrolló con especial atención a la programación del sistema inmunológico, así como una amplia gama de sistemas de cultivo de tejidos humanos “Organ Chip” desarrollados por el grupo de Ingber que permiten la realización de pruebas preclínicas de fármacos en humanos.
Kenneth Carlson
Artzi e Ingber cuentan con la colaboración de otros investigadores clave en el proyecto, entre ellos el director de I+D traslacional de Wyss, Kenneth Carlson , Ph.D., un especialista en el descubrimiento y desarrollo de fármacos con una amplia experiencia en la industria, que impulsó el desarrollo del ARN dúplex, y el miembro del cuerpo docente de Wyss, William Shih , Ph.D., que ha desarrollado DoriVac , una plataforma de origami de ADN que permite la presentación precisa y altamente eficaz de fármacos de ARN, antígenos derivados de cáncer y patógenos, y adyuvantes activadores inmunológicos al sistema inmunológico. Shih y su equipo aportarán su enfoque de nanotecnología de ADN como un componente adicional de administración de fármacos al proyecto. Por último, los investigadores colaborarán con la empresa emergente EnPlusOne Biosciences de Wyss para aprovechar las novedosas capacidades de fabricación y síntesis de ARN enzimático de la empresa de soluciones de ARN que superan las limitaciones clave de los métodos de síntesis de ARN químico comúnmente utilizados.
William Shih
Estamos entusiasmados y confiados en que nuestro experimentado equipo altamente multidisciplinario tendrá un impacto significativo en las futuras terapias inmunológicas y en la vida de los pacientes con el tremendo apoyo de ARPA-H”, afirmó Ingber, quien también es profesor Judah Folkman de Biología Vascular en la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, y profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica en la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.
Estamos entusiasmados por la oportunidad que nos brinda el premio ARPA-H para desarrollar nuevas terapias basadas en ARN, vehículos de administración avanzados y capacidades de fabricación para brindar a los pacientes con cáncer y enfermedades infecciosas nuevas oportunidades de tratamiento. NATALIE ARTZI
Orígenes y validación
Desarrollar una plataforma de ARN inmunoterapéutico independiente de la enfermedad
El proyecto comenzó en medio de la pandemia de COVID-19, cuando el grupo de Ingber identificó una nueva molécula de ARN bicatenario estructuralmente distinta (ARN dúplex) que, según demostraron, impide la replicación de varios virus respiratorios potencialmente pandémicos, incluido el SARS-CoV-2 en un modelo animal, así como el MERS-CoV, y varios virus de la gripe en tejidos pulmonares humanos diseñados en chips de órganos. Lo hizo estimulando una respuesta inmunitaria innata que involucra a una familia de citocinas protectoras conocidas como interferones (IFN) sin desencadenar la inflamación potencialmente peligrosa que ocurre cuando el sistema inmunitario innato está sobreactivado. Como objetivo molecular del ARN dúplex, los investigadores identificaron la proteína RIG-I, que normalmente responde a las moléculas de ARN viral induciendo respuestas inmunitarias protectoras de los tejidos a través de la activación equilibrada de varias vías de IFN activadoras de genes.
Las terapias con proteínas IFN se han utilizado en la práctica clínica para el tratamiento de enfermedades infecciosas y de ciertos tipos de cáncer, y también se han utilizado para sensibilizar las células cancerosas a otras formas de terapia, como la quimioterapia y la radioterapia, así como las inmunoterapias más nuevas. Sin embargo, “los enfoques terapéuticos anteriores, que administraban una dosis única concentrada de una proteína IFN fabricada individualmente mediante inyección, a menudo no eran equilibrados, ya que activaban de forma potente y selectiva solo una de las muchas vías posteriores, y tenían efectos muy variables en función de los pacientes y los tipos de cáncer”, afirmó Carlson. “Nuestro enfoque de ARN dúplex induce la respuesta inmunitaria innata del propio organismo, lo que da como resultado una activación más equilibrada y muy beneficiosa de varios tipos de IFN protectores con una ventana terapéutica significativamente mayor que pretendemos aprovechar ampliamente en este proyecto”.
El proyecto Duplex RNA fue nombrado Proyecto de Validación Wyss en 2022, tiempo durante el cual el equipo de Wyss redujo aún más el riesgo de su novedoso enfoque como terapia para enfermedades infecciosas al demostrar una potente eficacia en un modelo de ratón de COVID-19. Luego, en un segundo Proyecto de Validación Wyss otorgado en 2023 y coordinado por Ingber y Carlson, que también incluye a Artzi y Shih como investigadores, lo persiguieron con éxito como una posible terapia contra el cáncer. En el nuevo proyecto ARPA-H, aprovecharán las potentes capacidades de administración de ARN de los grupos de Artzi y Shih junto con las innovadoras capacidades de síntesis de ARN enzimático de EnPlusOne para optimizar la estabilidad y eficacia del Duplex RNA. También utilizarán la tecnología de cultivo de chips de órganos humanos y modelos animales preclínicos como bancos de pruebas de gran relevancia. Es importante destacar que los hallazgos obtenidos en modelos de chips de órganos humanos, de acuerdo con la Ley de Modernización de la FDA de 2022 , ahora se pueden incluir en una presentación de IND a la FDA.
“La ambición y la capacidad del Instituto Wyss para afrontar desafíos extraordinariamente difíciles y hacer madurar los prometedores descubrimientos de investigación temprana hasta convertirlos en soluciones del mundo real que son ideales para las etapas clínicas, coincide perfectamente con la misión de ARPA-H. DONALD INGBER
La entrega es clave
Desarrollar una plataforma de ARN inmunoterapéutico independiente de la enfermedad
La clave para el éxito del proyecto será la capacidad del equipo para administrar un ARN dúplex optimizado a los tejidos del cuerpo infectados o portadores de tumores. Artzi ha sido pionera en múltiples sistemas de administración de fármacos que pueden utilizarse para dirigir terapias a sitios y células específicos del cuerpo, o distribuirlas de manera eficaz de manera amplia. Por ejemplo, las nanopartículas poliméricas de su grupo pueden aumentar la estabilidad y la carga de los fármacos, así como la absorción de los mismos por las células, en comparación con otros métodos de administración, y liberar su carga en respuesta a señales celulares específicas. Esto permitió a su equipo crear una inmunoterapia que se acumula en las células inmunes y cancerosas, y estas últimas funcionan como un depósito, liberando las nanopartículas a las células inmunes innatas en su vecindad y activándolas para generar una respuesta inmune antitumoral duradera.
Aunque estas nanopartículas se administran por vía intravenosa, otra estrategia de administración basada en materiales desarrollada en el grupo de Artzi consiste en microagujas poliméricas que, aplicadas como un parche, se pueden utilizar para administrar medicamentos en las capas subcutáneas de la piel. El equipo utilizó estos parches de microagujas para administrar una terapia contra el melanoma en un modelo de ratón y para monitorear las respuestas inmunitarias locales en función de los biomarcadores de la piel recopilados por el parche. La utilidad de las microagujas, incluida su administración segura e indolora, también las convierte en una importante vía futura para tratar a muchos más pacientes en entornos clínicamente subdesarrollados, lo que les permite beneficiarse de terapias que de otro modo serían inaccesibles.
“Buscaremos ambas vías de administración para la terapia de ARN dúplex independiente de la enfermedad y, junto con el grupo de William Shih, también exploraremos su integración con la tecnología de origami de ADN, que puede funcionar como un instrumento de precisión para ajustar y mejorar la presentación del ARN dúplex a las proteínas sensoras RIG-I dentro de las células”, dijo Artzi. “Nuestro objetivo final es una plataforma terapéutica inmunológica innata independiente de la enfermedad que se sinergice de manera efectiva con otras inmunoterapias, lo que permitirá que una proporción mucho mayor de pacientes sean tratados con ellas en una gama mucho más amplia de cánceres y enfermedades infecciosas”.
Desarrollar una plataforma de ARN inmunoterapéutico independiente de la enfermedad
MicroARN para introducirlo en las células y tratar enfermedades como el cáncer