Nueva herramienta podría ayudar a los investigadores a diseñar mejores vacunas contra el cáncer.
Un modelo computacional podría mejorar la selección de antígenos tumorales para vacunas contra el cáncer personalizadas que ahora se encuentran en ensayos clínicos en etapa inicial.
Cada célula del cuerpo humano está cubierta con fragmentos de proteínas llamadas antígenos que le dicen al sistema inmunitario qué hay dentro de la célula. Los antígenos presentados en las células infectadas por invasores extraños o que se han convertido en cánceres rebeldes provocan un ataque inmune. Tales antígenos se usan a menudo en vacunas para estimular respuestas inmunes contra, por ejemplo, virus como la gripe. Pero para fabricar vacunas que estimulen efectivamente el ataque contra el cáncer, los investigadores deben predecir exactamente qué antígenos específicos de tumor se mostrarán en las células tumorales y, por lo tanto, serían los mejores para poner una vacuna contra el cáncer.
Ahora, los científicos del Broad Institute of MIT y Harvard, el Dana-Farber Cancer Institute y el Massachusetts General Hospital han desarrollado una nueva herramienta computacional que podría ayudar con esta tarea. Los investigadores recurrieron al aprendizaje automático para analizar un conjunto diverso de más de 185,000 antígenos humanos que descubrieron, y generaron un nuevo conjunto de reglas que predicen qué antígenos se presentan en la superficie de las células de una persona. Los hallazgos, publicados hoy en Nature Biotechnology , podrían ayudar en el desarrollo de nuevos tratamientos que estimulen el sistema inmunitario para atacar el cáncer, así como los virus y las bacterias.
NIR HACOHEN
«Nuestro objetivo es poder predecir los antígenos en un nivel personalizado con una precisión perfecta», dijo Nir Hacohen , codirector del Centro de Circuitos Celulares del Broad Institute , director del Centro de Inmunología del Cáncer en el Hospital General de Massachusetts, y un co -autor principal del estudio. «Ahora estamos mucho más cerca de ese objetivo, pero el campo todavía tiene más que hacer».
DIVERSIDAD DE ANTÍGENOS
Averiguar los antígenos tumorales de una persona es complicado porque varían de persona a persona. Un programa celular conocido como el sistema de presentación de antígenos crea antígenos cortando proteínas dentro de cualquier célula dada y luego utilizando proteínas de antígeno leucocitario humano (HLA) para unirse y mostrar un pequeño subconjunto de estos fragmentos en la superficie celular. Pero los genes HLA son los genes humanos más diversos, lo que resulta en más de 10,000 diferentes «tipos HLA» en toda la población humana. Esto se traduce en una gran diversidad en los fragmentos de proteínas que terminan en la superficie celular.
CATHERINE WU
Los investigadores pueden usar análisis de sangre simples para determinar el tipo de HLA de una persona. Pero los cánceres son tan diversos entre las personas que conocer el tipo de HLA de alguien no es suficiente para predecir qué hay en la superficie de las células tumorales.
«Si puede tomar datos sobre una persona y su cáncer y poder predecir qué antígenos específicos de tumor se muestran, eso puede ayudarnos a inducir una respuesta inmune contra esos antígenos, a través de una vacuna u otro mecanismo», dijo Catherine Wu , una oncólogo, jefe de la División de Trasplante de Células Madre y Terapias Celulares en el Instituto del Cáncer Dana-Farber, Miembro del Instituto en el Broad Institute y coautor principal del artículo.
Steve Carr
En el nuevo trabajo, Wu y Hacohen colaboraron con Steven Carr , director senior de proteómica en Broad, Derin Keskin del Instituto del Cáncer Dana-Farber y otros. El equipo aisló todos los fragmentos de proteínas asociadas a HLA de 95 líneas celulares humanas que representaban tipos de HLA comunes y raros en diferentes poblaciones. Luego, los investigadores utilizaron la espectrometría de masas para caracterizar estos antígenos.
El conjunto de datos resultante incluía secuencias de 186.464 fragmentos de proteínas o péptidos. El equipo buscó relaciones entre los tipos de HLA y los péptidos, pero se dio cuenta de que necesitarían herramientas sofisticadas para abordar este problema sistemáticamente.
sisi sarkizova
«Exploramos varios patrones en los datos», dijo Sisi Sarkizova, una estudiante graduada en el laboratorio de Hacohen y coautora del nuevo artículo. «Pero necesitábamos recurrir al aprendizaje automático para hacer mejores predicciones de si se presentaría o no un antígeno nuevo e invisible».
LLAMAR A LAS COMPUTADORAS
Utilizando un enfoque de aprendizaje automático, el equipo de investigación ingresó cada una de las secuencias de antígenos, así como el tipo de HLA de la célula de la que provenían los antígenos, en un programa informático. El programa analizó los datos y determinó nuevas reglas que determinan qué antígenos se presentan por cada tipo de HLA. Los factores clave que influyeron en qué péptidos fueron presentados por las células incluyeron la longitud de los péptidos, sus niveles de expresión, secuencias específicas que les permiten unirse a las proteínas HLA y otras propiedades químicas.
El equipo también descubrió que algunos péptidos fueron exhibidos por más de un tipo de HLA. «Eso era algo que no esperábamos, y podría ser realmente bueno para el desarrollo de la vacuna, porque una sola vacuna podría potencialmente cubrir a más personas con los mismos antígenos», dijo Keskin.
susan klaeger -broad institute
Para probar la efectividad de las nuevas reglas, el equipo ingresó un segundo conjunto de datos, de 11 muestras de tumores humanos (tres leucemia linfocítica crónica, un ovario, tres glioblastoma y cuatro melanomas) en el modelo. «Identificó casi el doble de antígenos que los enfoques anteriores, y predijo correctamente más del 75 por ciento de los péptidos unidos al HLA que se detectaron mediante espectrometría de masas», dijo Susan Klaeger, becaria postdoctoral en el grupo de Carr, y coautora primera de el estudio.
El nuevo modelo, que estará disponible gratuitamente para que otros investigadores lo usen, podría ayudar a los investigadores a diseñar no solo mejores vacunas contra el cáncer, sino también vacunas contra patógenos como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que mutan rápidamente y varían entre las personas.
Los investigadores están trabajando para mejorar aún más la precisión del modelo, y también lo están integrando en ensayos clínicos en curso de vacunas contra el cáncer, para que las vacunas coincidan de manera más efectiva con los pacientes.
«Ya hemos mostrado alguna evidencia de poder inducir una respuesta inmune antitumoral prediciendo antígenos a un nivel personalizado», dijo Wu. Keskin agregó: «Nuestros nuevos métodos nos ayudarán a hacerlo aún mejor, y nuestro análisis de 95 alelos HLA comunes y raros hará que sea posible predecir los antígenos tumorales para la mayoría de las poblaciones en todo el mundo».
La financiación de este trabajo fue proporcionada en parte por los Institutos Nacionales de Salud (NCI-1RO1CA155010-02, NHLBI-5R01HL103532-03, NIH / NCI R21 CA216772-01A1, NCI-SPORE-2P50CA101942-11A1, NHGRI T32HG002295, NIH / NCI T32CA2070 , NCI 5T32CA009172-41, NIH DP5-OD023091, NIH / NCI U24-CA210986 y NIH / NCI U01 CA214125, Cancer Research Institute / Hearst Foundation, y por el Proyecto Bridge, una asociación entre el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT y el Centro de Cáncer Dana-Farber / Harvard. diseñar mejores vacunas contra el cáncer.
Sarkizova S, Klaeger S, y col. Un gran conjunto de datos de peptidomas mejora la predicción del epítopo HLA clase I en la mayoría de la población humana . Biotecnología de la naturaleza . En línea el 16 de diciembre de 2019. DOI: 10.1038 / s41587-019-0322-9
diseñar mejores vacunas contra el cáncer.
El análisis de los conjuntos de datos CRISPR-cas9 conduce al mayor recurso de análisis genético para la investigación del cáncer
El estudio ayudará a reducir la lista de objetivos para la próxima generación de tratamientos contra el cáncer.
Un mapa completo de los genes necesarios para la supervivencia del cáncer está un paso más cerca, luego de la validación de las dos pantallas genéticas CRISPR-Cas9 más grandes en 725 modelos de cáncer en 25 tipos diferentes de cáncer. Los científicos del Instituto Wellcome Sanger y el Instituto Broad del MIT y Harvard compararon la consistencia de los dos conjuntos de datos, verificando independientemente la metodología y los hallazgos.
Los resultados, publicados hoy en Nature Communications , significan que los dos conjuntos de datos pueden integrarse para formar la pantalla genética más grande de líneas celulares de cáncer hasta la fecha, lo que proporcionará la base para el Mapa de Dependencia del Cáncer en alrededor de 1,000 modelos de cáncer. La escala de este conjunto de datos combinado ayudará a acelerar el descubrimiento y el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer.
La iniciativa del Mapa de dependencia del cáncer tiene como objetivo crear un libro de reglas detallado de tratamientos de cáncer de precisión para pacientes. Dos elementos clave de Cancer DepMap son el mapeo de los genes críticos para la supervivencia de las células cancerosas y el análisis de los conjuntos de datos resultantes. A pesar de los recientes avances en la investigación del cáncer, hacer que la medicina de precisión esté ampliamente disponible para los pacientes con cáncer requiere muchos nuevos objetivos farmacológicos. diseñar mejores vacunas contra el cáncer.
Para encontrar estos objetivos farmacológicos, los investigadores de Cancer DepMap toman células tumorales de los pacientes para crear líneas celulares que pueden cultivarse en el laboratorio. Luego usan la tecnología CRISPR-Cas9 para editar los genes en estas células cancerosas, apagándolas una por una para medir qué tan importantes son para que el cáncer sobreviva. Los resultados de estos experimentos indican qué genes tienen más probabilidades de ser objetivos farmacológicos viables.
Clare Pacini
En este nuevo estudio, los investigadores analizaron datos de dos cribados genéticos CRISPR-Cas9 recientemente publicados realizados en líneas celulares de cáncer en los Institutos Broad y Sanger. A pesar de las diferencias significativas en los protocolos experimentales, el equipo descubrió que los resultados de la pantalla eran consistentes entre sí. De manera crucial, se encontraron los mismos genes esenciales para la supervivencia al cáncer, conocidos como dependencias, en ambos conjuntos de datos.
Según Clare Pacini, primera autora del estudio del Instituto Wellcome Sanger y Open Targets, “las pantallas CRISPR-Cas9 de Sanger y Broad Institute se crearon utilizando protocolos ligeramente diferentes, como la duración del crecimiento celular y los reactivos utilizados. Para verificar el conjunto de datos de cada Instituto, hemos repetido las pantallas CRISPR-Cas9 utilizando los protocolos empleados originalmente en el otro Instituto. Es importante destacar que hemos encontrado las mismas dependencias genéticas en cada uno, lo que significa que los nuevos objetivos farmacológicos identificados originalmente son consistentes «.
AVIAD TSHERNIAK
«Este es el primer análisis de este tipo y es realmente importante para toda la comunidad de investigación del cáncer», dijo Aviad Tsherniak , director asociado del grupo de Ciencias de Datos del Cáncer en el Broad Institute of MIT y Harvard. “No solo hemos reproducido dependencias comunes y específicas en los dos conjuntos de datos, sino que hemos tomado biomarcadores de dependencia genética que se encuentran en un conjunto de datos y los recuperamos en el otro. Nuestro análisis ha sido imparcial, riguroso y demuestra la veracidad del enfoque y los objetivos de drogas identificados «.
En 2013, los resultados que compararon dos grandes conjuntos de datos farmacogenómicos que emplean los modelos de cáncer utilizados en este estudio plantearon preocupaciones sobre la reproducibilidad de los experimentos realizados. Otros análisis publicados de forma independiente finalmente demostraron que los dos recursos son confiables y consistentes, restaurando la confianza en la solidez de los análisis de drogas a gran escala, pero el episodio desaceleró el progreso de la investigación del cáncer.
Este estudio valida la reproducibilidad de las pantallas genéticas funcionales CRISPR-Cas9 para eliminar cualquier duda sobre su eficacia. Establece estándares rigurosos para evaluar estos nuevos tipos de conjuntos de datos, facilitando la comparación e integración de grandes bases de datos de dependencias de cáncer.
Iorio, Francesco -Wellcome Sanger Institute
Francesco Iorio, del Instituto Wellcome Sanger y Open Targets, dijo: “Vale la pena recordar que cuando estos conjuntos de datos se produjeron originalmente, estábamos tratando con una tecnología nueva y no probada. Este estudio es importante porque demuestra la validez de los métodos experimentales y la consistencia de los datos que producen. También significa que dos grandes conjuntos de datos de dependencia del cáncer son compatibles. Al unirlos, tendremos acceso a un poder estadístico mucho mayor para reducir la lista de objetivos para la próxima generación de tratamientos contra el cáncer «.
Documento (s) citado:
Dempster J, et al, Acuerdo entre dos grandes conjuntos de datos de dependencia de genes CRISPR-Cas9 de cáncer de pan . Comunicaciones de la naturaleza . En línea el 20 de diciembre de 2019. DOI: 10.1038 / s41467-019-13805-y.