Madrid, 3 de abril de 2023
Disminuir la tasa de envejecimiento y encontrar nuevas formas de abordar el cáncer y la neurodegeneración»
Claudio Joazeiro
Claudio Joazeiro: «Nuestro conocimiento sobre el control de calidad de las proteínas conducirá a nuevas formas de abordar el cáncer, la neurodegeneración y el envejecimiento»
- Joazeiro descubrió el Control de Calidad Asociado a los Ribosomas (RQC), un mecanismo ancestral de control de calidad de proteínas conservado por la evolución desde las levaduras hasta los seres humanos
- «Los defectos en el control de calidad de las proteínas están asociados a enfermedades y son un sello distintivo de la neurodegeneración»
- «Las células no desperdician nada, si algo tiene que ser degradado o eliminado, sus componentes son reciclados», dice Joazeiro
- «Soy un convencido de que, si somos capaces de modular terapéuticamente los procesos de control de calidad de las proteínas, podremos disminuir la tasa de envejecimiento y encontrar nuevas formas de abordar el cáncer y la neurodegeneración»
Claudio Joazeiro (Brasil, 1968) estudia cómo las células controlan la calidad de sus proteínas. Quiere averiguar cómo saben las células cuándo las proteínas son anormales o están dañadas, y cómo deciden la forma de corregirlas o eliminarlas. «El control de calidad de las proteínas es fundamental para garantizar la salud celular», explica. «Un control defectuoso de la calidad de las proteínas es un rasgo distintivo de las enfermedades neurodegenerativas».
Joazeiro es catedrático en la Universidad de Heidelberg (Alemania), mientras que mantiene el Scripps Research de San Diego (EE.UU.). Recientemente ha visitado el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), invitado por el jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO, Oscar Fernández Capetillo.
Oscar Fernandez Capetillo -Grupo de inestabilidad Genómica
Allí habló sobre una maquinaria celular clave implicada en el control de calidad de las proteínas, el complejo Control de Calidad Asociado a los Ribosomas (RQC por sus siglas en inglés: Ribosome-Associated Quality Control). Las investigaciones de Joazeiro sobre las mutaciones que afectan a este complejo están permitiendo comprender las bases moleculares de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y otras enfermedades neurodegenerativas, así como posibles dianas terapéuticas.
¿Por qué es tan importante el control de calidad de las proteínas en nuestras células?
Continuamente se producen proteínas aberrantes como consecuencia, por ejemplo, de mutaciones genéticas, errores durante la expresión génica o daños químicos. Por ello, las células disponen de diversos mecanismos de control de la calidad de las proteínas que detectan la producción de esas proteínas anormales y evitan su acumulación. Los defectos en el control de calidad de las proteínas se asocian a diversas enfermedades y son un rasgo distintivo de la neurodegeneración3.
Usted descubrió el Control de Calidad Asociado a los Ribosomas (RQC), uno de esos mecanismos de control de calidad de las proteínas.
La vigilancia de las proteínas debe realizarse con gran sensibilidad y precisión para detectar el mayor número posible de formas de aberración proteica. En efecto, el RQC es un proceso que comprueba la calidad de las proteínas recién fabricadas. Los ribosomas son las maquinarias celulares que fabrican nuevas proteínas, pero por diversas razones este proceso puede ir mal y acabar produciendo proteínas incompletas o con otras formas de aberración. Por eso, las células necesitan procesos de control para asegurarse de que cada paso de la síntesis proteica se desarrolla como es debido. Hemos identificado una serie de factores que llevan a cabo esta vigilancia de una situación aberrante frente a una situación normal.
¿Se trata de un mecanismo para ayudar a la célula a limpiarse o sólo para averiguar si algo va mal?
Es ambas cosas. Es un proceso que comprobará si algo va mal y, si es así, eliminará esas proteínas anómalas. Hay muchos procesos implicados en la comprobación de la calidad de cada tipo de macromolécula en la célula, ya sean proteínas, ARNm, lípidos o ADN, por ejemplo. Las células controlan constantemente la calidad de sus componentes y buscan la forma de corregir el problema o eliminar las aberraciones.
¿Qué hacen las células con los residuos, una vez que eliminan las proteínas aberrantes? ¿Reciclan?
Sí. Las células no desperdician nada, si una proteína tiene que ser degradada o eliminada, sus componentes (aminoácidos y péptidos cortos) son reciclados.
¿Qué buscaban cuando descubrieron el control de calidad asociado a los ribosomas?
Encontramos una nueva mutación que provocaba un fenotipo similar al de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en ratones: los animales pierden neuronas motoras y desarrollan parálisis y conseguimos identificar el gen cuya mutación causa el problema, pero luego quisimos saber qué hace cuando no está mutado.
descubrimos que la proteína codificada por este gen interviene en el control de calidad de los ribosomas.
IMAGEN: NIH los genomas del cancer
¿Qué importancia tienen estos hallazgos?
En primer lugar, hay una clara relevancia para la enfermedad: sabemos que las mutaciones en este proceso causan neurodegeneración. Además de en estos ratones que ya he mencionado, hemos encontrado mutaciones en otros componentes del sistema RQC que también causan neurodegeneración en ratones, así como enfermedades neuromusculares en humanos. Y biológicamente también es un mecanismo celular muy importante, lo sabemos porque se ha conservado a lo largo de la evolución: todas las células, desde las bacterias hasta los seres humanos, utilizan el control de calidad de los ribosomas.
¿Cuál es el estado actual de su investigación en este campo?
En la última década, el campo ha sido muy mecanicista, hemos identificado los factores y los procesos responsables de este control de calidad, pero ahora estamos integrando estos conocimientos en la biología y la enfermedad.
Estamos investigando el papel del RQC en la neurodegeneración y en el cáncer, y queremos saber qué ocurre en la biología normal, por ejemplo, en el envejecimiento o en condiciones de inanición de nutrientes.
¿Qué puede decirnos de la reciente constatación de que las proteínas aberrantes desencadenan una compleja respuesta de alarma en la célula?
Lo que sabíamos hasta hace poco era que el RQC elimina las proteínas aberrantes y también el ARNm que se estaba traduciendo para generar estas proteínas aberrantes. Ahora sabemos mucho más. Sabemos que el RQC también activa una serie de respuestas de señalización de estrés, promueve una inhibición general de la traducción en la célula y puede promover la apoptosis [muerte celular programada]. También puede promover la inmunidad innata y todo tipo de sistemas de alarma utilizados por la célula para señalar que algo va mal.
¿Cómo ve su campo en el futuro?
Creo que seremos capaces de modular terapéuticamente el mecanismo RQC. Los ribosomas son la maquinaria celular responsable de fabricar nuevas proteínas. Leen el plano de una determinada proteína en una molécula mensajera -conocida como ARN mensajero (ARNm)- y luego convierten esta información en nuevas proteínas. Cuando este proceso falla, los ribosomas se paralizan en el ARNm y la síntesis de proteínas se detiene.
Creo que si somos capaces de modular o reducir el estancamiento de los ribosomas, podremos reducir la tasa de envejecimiento, por ejemplo, y encontrar formas de abordar la terapéutica del cáncer y, desde luego, la neurodegeneración.
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