WYSS ,una vacuna sólida para tumores líquidos
14 de enero de 2020
La vacuna basada en biomateriales elimina la leucemia mieloide aguda en ratones
Por Lindsay Brownell
(BOSTON) — La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de sangre mortal que se origina en la médula ósea y mata a la mayoría de sus víctimas en un plazo de cinco años. La quimioterapia ha sido el tratamiento estándar de la LMA durante más de 40 años, y aunque a menudo hace que el cáncer entre en remisión, rara vez elimina por completo las células cancerosas, lo que luego conduce a la recurrencia de la enfermedad en casi la mitad de los pacientes tratados. Los tratamientos agresivos después de la remisión, como la quimioterapia en dosis altas o los trasplantes de médula ósea, pueden reducir la posibilidad de recurrencia, pero muchos pacientes con LMA no están lo suficientemente sanos como para tolerarlos.
Nisarg Shah,
Ahora, un nuevo estudio presenta un tratamiento alternativo que tiene el potencial de eliminar completamente las células LMA: una vacuna inyectable basada en biomateriales que, cuando se combina con quimioterapia estándar, causó una recuperación completa y duradera de la LMA en ratones. El estudio fue realizado por investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de Harvard, la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas (SEAS) John A. Paulson,y el Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa, y el Instituto de Células Madre de Harvard (HSCI),y se publica en Nature Biomedical Engineering .
«Hemos desarrollado previamente vacunas contra el cáncer contra tumores sólidos, y teníamos curiosidad por ver si esta tecnología también sería eficaz en el tratamiento de un cáncer de la sangre como el LMA», dijo el coautor Nisarg Shah,Ph.D., profesor asistente en la Universidad de California, San Diego que llevó a cabo esta investigación como becario postdoctoral en el laboratorio del miembro de la Facultad de Wyss Core WYSS , una vacuna sólida para tumores líquidos
David J. Mooney, Ph.D.
David Mooney,Ph.D. «Los resultados prometedores de la combinación de esta vacuna con quimioterapia pueden traducirse a vacunas humanas que pueden traducirse en vacunas humanas que pueden traducirse a vacunas humanas puede ser personalizado pero ofrecer comodidad inmediata.»
Un criogel astuto una vacuna sólida para tumores líquidos
Al igual que otras vacunas, la vacuna LMA «enseña» al sistema inmunitario del cuerpo a reconocer a un invasor extraño (en este caso, células de cáncer de LMA) para que pueda montar un ataque efectivo cuando aparezca ese invasor. Si bien las vacunas tradicionales son típicamente líquidas, esta vacuna es un pequeño andamio «criogel» en forma de disco hecho principalmente de dos materiales – polietilenglicol y alginato – que se han recrossado entre sí para formar una matriz. Dos biomoléculas (GM-CSF y CpG-ODN) están incrustadas en el andamio para atraer las células dendríticas del cuerpo y activarlas, junto con antígenos específicos de las células AML (ya sea contenido de células AML muertas o un péptido de la proteína WT-1 que las células AML expresan en sus células AML superficie). Las células dendríticas activadas toman los antígenos del sitio de la vacuna y los presentan a los células T, lo que los activa para buscar y destruir las células LMA y, con suerte, patrullar el cuerpo a largo plazo para destruir cualquier recurrencia de la enfermedad.
Para probar si su vacuna contra el criogel preparó eficazmente el sistema inmunitario para atacar las células AML, el equipo la inyectó bajo la piel de ratones sanos, y vio que resultó en un número mucho mayor de células T activadas cuando el contenido de células DeML o el péptido WT-1 se utilizó como antígeno, en comparación con los ratones que recibieron la activación de las biomoléculas a través de una inyección de vacuna tradicional o un andámio «en blanco» sin biomoléculas. Luego «desafiaron» a los ratones inyectándolos con células DEA QUE expresan el WT-1 para imitar la aparición inicial de la enfermedad. Los ratones que recibieron la vacuna tradicional o un andamio en blanco sucumbieron a la enfermedad en un plazo de 60 días, mientras que los que recibieron la vacuna contra el criogel sobrevivieron. Los supervivientes fueron re-desafiados con una segunda dosis de células LMA después de 100 días y no mostraron signos de enfermedad, lo que demostró que la vacuna los protegía con éxito contra la recurrencia.
La vacuna AML se compone de una matriz de criogel que incluye biomoléculas para atraer y activar las células dendríticas del cuerpo, que pueden iniciar una respuesta inmune contra las células cancerosas y proporcionar inmunidad duradera contra la recurrencia de la enfermedad. Crédito: Instituto Wyss de la Universidad de Harvard.
Debido a que la LMA se origina en la médula ósea y las células cancerosas pueden «esconderse» allí para escapar del tratamiento de quimioterapia, el equipo analizó la médula ósea de los ratones. Encontraron un gran número de células T activas y no hay rastros de células LMA en la médula de los ratones vacunados con criogel. Cuando trasplantaron la médula ósea de esos ratones en ratones sanos que luego fueron desafiados con células LMA, todos los receptores del trasplante sobrevivieron mientras un grupo de control de ratones sucumbieron a LMA en un plazo de 30 días, lo que indica que la protección inmune contra la LMA fue sostenida y transferible. una vacuna sólida para tumores líquidos
Resultados inesperados, resultados mejores de lo esperado
Para imitar más de cerca el escenario clínico de un paciente humano que desarrolla LMA, el equipo inyectó su vacuna contra el criogel en ratones que tenían LMA junto con el régimen de quimioterapia estándar que reciben los pacientes con LMA, lo que hace que las células LMA de división rápida mueran en gran medida Números. La respuesta de células T activada en ratones que recibieron la terapia combinada fue seis veces mayor que en ratones que recibieron quimio más una vacuna líquida tradicional, lo que sugiere que el criogel era un vehículo mucho más eficaz para entregar las biomoléculas activadoras a el sistema inmunológico. una vacuna sólida para tumores líquidos
Para probar la durabilidad de la respuesta inmunitaria generada por el tratamiento combinado, cosecharon médula ósea de ratones a los que se administró la vacuna contra el criogel con péptido WT-1 junto con quimioterapia y la trasplantaron en ratones sanos. Ninguno de los ratones receptores desarrolló LMA hasta 14 días después del trasplante, lo que indica que los ratones donantes tratados con combo sin tener células de LMA residuales en la médula. Todos los ratones receptores también sobrevivieron a un desafío posterior con las células de LMA, mientras que los ratones que no recibieron médula ósea del donante murieron en un plazo de 31 días.
ALEX NAJIBI
Pero, cuando los investigadores comenzaron a jugar con los componentes de la vacuna para investigar por qué funcionaba tan bien, vieron algo completamente inesperado: las vacunas que no tenían antígeno LMA en ellas eran igual de eficaces para proporcionar protección como las vacunas que contenían contenido de la célula AML o péptido WT-1.
Cuando la quimio hace que un gran número de células LMA mueran, las células dendríticas pueden recoger sus restos como antígenos y generar una señal fuerte para activar las células T contra el LMA.
«Definitivamente nos sorprendimos y realmente no esperábamos este resultado, porque inicialmente pensamos que incluir el antígeno en la vacuna era fundamental. Eso nos llevó por algunas vías de investigación que no habíamos considerado antes para tratar de entender lo que estaba pasando», dijo el co-primer autor Alex Najibi, un estudiante graduado en el laboratorio Mooney. «Encontramos que las células LmA realmente entran en los criogeles con el tiempo, justo donde las células dendríticas ya están concentradas y activadas. Cuando la quimio hace que un gran número de células LMA mueran, las células dendríticas pueden recoger sus restos como antígenos y generar una señal fuerte para activar las células T contra el LMA.»
El trabajo continúa una vacuna sólida para tumores líquidos
Para evaluar aún más la eficacia de su combinación de vacunas y quimioterapia sin antígenos, el equipo analizó la médula ósea de ratones con LMA que recibieron el combo o la vacuna libre de antígenos solamente. Encontraron que la vacuna libre de antígenos por sí sola no redujo efectivamente la cantidad de células LMA en la médula o aumentó el número de células T activas, pero la terapia combinada logró ambos objetivos. El combo también causó una disminución en el número de células T reguladoras (Tregs) en la médula, que suprimen la función inmune y se cree que son una razón principal por la que las células LMA en la médula pueden evadir la detección inmune.
El trabajo en la vacuna contra el criogel continúa a lo largo de múltiples hilos de investigación. El equipo de Mooney está examinando cómo podría combinarse con la tecnología de secuenciación para identificar antígenos específicos del cáncer de un solo paciente y crear una vacuna altamente personalizada, y también explorar posibles sinergias con células T y otros adoptivos técnicas de transferencia. Otros miembros del laboratorio están investigando vacunas libres de antígenos en el contexto del cáncer de mama, así como investigando más a fondo la respuesta que observaron en la LMA.
«Estamos muy entusiasmados con el rendimiento de nuestra vacuna AML, porque finalmente podría proporcionar supervivencia a largo plazo y libre de recaídas para los pacientes con LMA, ya sea para ‘limpiar’ las células residuales de LMA en la médula ósea después de un trasplante de células madre, o en pacientes mayores que no puede tolerar los trasplantes o la quimio en dosis altas», dijo Mooney, quien también es la Facultad Principal Fundadora y Líder de la plataforma inmuno materiales en el Instituto Wyss de la Universidad de Harvard y el Profesor de La Familia Robert P. Pinkas de Bioingeniería en SEAS.
Angelo Mao
Ting-Yu Shih
Otros autores del artículo incluyen Ting-Yu Shih y Angelo Mao, Ph.D. del Wyss Institute y SEAS, y David Scadden, Ph.D. y Azeem Sharda del Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa de la Universidad de Harvard y el Instituto de Células Madre de Harvard. Esta investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto de Investigación del Cáncer y la Fundación Nacional de Ciencias.
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