Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo y la causa más común de demencia. Existen muchas hipótesis acerca de la EA, incluido el depósito anormal de la proteína β (Aβ) amiloide en los espacios extracelulares de las neuronas, la formación de fibras retorcidas de proteínas tau dentro de las neuronas, el daño de las neuronas colinérgicas, la inflamación, el estrés oxidativo, etc., y muchos anti- Se han desarrollado medicamentos contra la EA basados ​​en estas hipótesis. En esta revisión, discutiremos las hipótesis existentes y emergentes y las terapias relacionadas.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo, que es la causa más común de demencia e impone un sufrimiento inmenso a los pacientes y sus familias. Según el World Alzheimer Report 2016, actualmente hay alrededor de 46.8 millones de personas que padecen AD en todo el mundo. El envejecimiento de la población mundial agravará aún más este problema y conducirá a un fuerte aumento en el número de pacientes con EA. Se espera que el número de pacientes con EA se duplique casi cada 20 años y, por lo tanto, la población con EA alcanzará 74,7 millones en 2030 y 131,5 millones en 2050 [ 1 ]. La EA se ha convertido en la tercera causa principal de discapacidad y muerte para los ancianos, solo después de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares y tumores malignos.

Sin embargo, solo cinco medicamentos han sido aprobados por la FDA para tratar la EA en los últimos cien años desde que se diagnosticó al primer paciente con EA. No solo eso, estos medicamentos aprobados, incluidos los inhibidores de la colinesterasa, el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) o su combinación, generalmente brindan un alivio sintomático temporal e incompleto acompañado de efectos secundarios graves. Los beneficios marginales no pudieron retrasar la progresión de la EA. Por lo tanto, el desarrollo de medicamentos para un tratamiento más eficaz de la EA es una necesidad urgente.

Hipótesis actual sobre AD y desarrollo de fármacos anti-AD

AD es una enfermedad complicada que involucra muchos factores. Debido a la complejidad de los cerebros humanos, la falta de modelos animales razonables y herramientas de investigación, la patogenia detallada de la EA todavía no está clara hasta ahora. Se han desarrollado muchas hipótesis sobre la EA, incluidas la amiloide β (Aβ), la Tau, el daño de las neuronas colinérgicas y el estrés oxidativo, la inflamación, etc. Por lo tanto, se han realizado muchos esfuerzos para desarrollar fármacos anti-AD basados ​​en estas hipótesis.

Hipótesis de la cascada Aβ    Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China         Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China  

Los depósitos extracelulares de péptidos Aβ como placas seniles, ovillos neurofibrilares intraneuronales (NFT) y la pérdida neuronal a gran escala fueron las principales características patológicas de la EA. Por lo tanto, los péptidos Aβ han sido vistos durante mucho tiempo como un objetivo potencial para la EA que dominó la investigación de nuevos medicamentos durante los últimos veinte años [ 2 ]. La estrategia más directa en la terapia anti-Aβ es reducir la producción de Aβ apuntando a la secretasa β y γ [ 3 ]. Los problemas de seguridad son el problema principal. Para dirigirse a la γ-secretasa, los efectos secundarios indeseables son inevitables debido a sus sustratos fisiológicos, por ejemplo. la proteína de señalización de Notch [ 4 , 5 , 6 , 7], que es esencial en el proceso biológico normal. Del mismo modo, atacar a la β-secretasa también es desafiado por los efectos secundarios como la ceguera y la gran bolsa catalítica [ 8 ]. Más importante aún, en casos esporádicos de EA, la mayoría de los pacientes con EA no necesariamente tienen una proteína precursora amiloide sobreproducida. Además, las isoformas Aβ también podrían servir como reguladores positivos endógenos para la liberación de neurotransmisores en las sinapsis del hipocampo [ 9 ]. Por lo tanto, inhibir la producción de Aβ puede encontrar muchos desafíos.

La eliminación de Aβ por inmunoterapia es la opción alternativa. Para la inmunoterapia con Aβ activa, aunque la primera vacuna AD activa (AN1792) desarrollada por ELAN mostró algunos efectos beneficiosos, como un menor deterioro cognitivo, se suspendió debido a efectos secundarios graves o meningoencefalitis [ 10 , 11 , 12 ]. Además, la inmunoterapia pasiva no funcionó mucho mejor que la inmunoterapia activa. Varios anticuerpos dirigidos a Aβ han fallado en ensayos clínicos, incluidos bapineuzumab (Pfizer / Johnson & Johnson) [ 13 , 14 ], Crenezumab (Genentech) [ 15 , 16 ], solanezumab (Eli Lilly) [ 16 , 17 , 18] y ponezumab (Johnson & Johnson / Pfizer) [ 19 , 20 , 21 ]. Además, aunque la inmunoterapia pasiva podría superar algunos problemas de la inmunoterapia activa, todavía existían efectos secundarios inevitables, como anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide [ 22 ]. Del mismo modo, la molécula pequeña Aβ aglutinante silo-inositol [ 23 ] y tramiprosato [ 24 , 25 , 26 ] también fallaron en los ensayos clínicos. Estas fallas incluso arrojan más dudas sobre la teoría Aβ [ 27 ]. En realidad, la estrategia de apuntar solo a una subregión funcional única de Aβ puede explicar en parte estas fallas [ 27 , 28] Además, la inmunoterapia puede influir en el sistema inmunitario humano, lo que puede causar consecuencias beneficiosas o perjudiciales (como efectos secundarios). Sin embargo, cada nube tiene un lado positivo. Un ensayo de fase Ib de aducanumab (Biogen) mostró una correlación positiva entre los niveles de Aβ cerebral y la exacerbación de la enfermedad según lo medido por la Clasificación Clínica de Demencia [ 29 , 30 , 31 ]. Incluso el fallido ensayo de fase III EXPEDITION3 de solanezumab (Eli Lilly) aún demostró un mejor rendimiento en la Clasificación de la Demencia Clínica Suma de Cajas e impactos beneficiosos en el Examen del Estado Mini-Mental y las Actividades de la Vida Diaria [ 17 , 18 , 32 , 33] Por lo tanto, a pesar de todo tipo de problemas, la inmunoterapia puede ser el mejor enfoque para modificar el grado de neurodegeneración en la EA actualmente [ 34 ].

De hecho, la hipótesis original de la cascada amiloide era que «Aβ es el agente causal en la patología de la enfermedad de Alzheimer, y que los enredos neurofibrilares, la pérdida celular, el daño vascular y la demencia se siguen como resultado directo de esta deposición» [ 35 ]. Después de décadas de investigación, aunque la mayor parte de los datos aún respalda el papel de Aβ como el iniciador primario de la cascada patógena compleja en la EA, cada vez más evidencias indican que Aβ actúa como un desencadenante en el proceso temprano de la enfermedad y parece ser necesario, pero no es suficiente en la etapa tardía de AD [ 36 ]. Especialmente, los recientes avances rápidos en la comprensión del ensamblaje amiloide tóxico y las anomalías sistémicas asociadas al metabolismo Aβ proporcionarán un nuevo impulso y nuevas oportunidades para este interesante enfoque [ 37]

Hipótesis de Tau   Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China         Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China  

Los ovillos neurofibrilares, otro sello distintivo intracelular de AD, están compuestos de tau. Tau es una proteína asociada a microtúbulos que funciona como proteínas de andamiaje que se enriquecen en axones. En condiciones patológicas, la agregación de tau dañará los axones de las neuronas y, por lo tanto, causará neurodegeneración. Después de numerosas fallas de los fármacos dirigidos a Aβ para la EA, se están volviendo más interesados ​​en explorar el potencial terapéutico de la focalización de la tau, particularmente a medida que los estudios de biomarcadores sugieren que la patología de la tau está más estrechamente relacionada con la progresión de la AD [ 38 ].

Tau sufre muchas modificaciones, incluyendo fosforilación, monometilación de arginina, acetilación de lisina, monometilación de lisina, dimetilación de lisina, ubiquitilación de lisina y serina.

O-ligada a la N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) modificación [ 39 ]. En condiciones patológicas, el aumento de la hiperfosforilación de tau hará que la proteína sea propensa a la agregación, reduzca su afinidad por los microtúbulos y, por lo tanto, influya en la plasticidad neuronal. En consecuencia, las estrategias para atacar a la tau implican el bloqueo de la agregación de la tau, la utilización de vacunas contra la tau, la estabilización de los microtúbulos, la manipulación de las quinasas y las fosfatasas que rigen las modificaciones de la tau. Sin embargo, la mayoría de estos esfuerzos han fallado en ensayos clínicos. Para los bloqueadores de la agregación de Tau, TRx0237 no pudo mostrar los beneficios del tratamiento en los ensayos de fase III [ 40 ]. En cuanto a las vacunas, las vacunas activas dirigidas a tau (ACI35 y AADvac-1) y las vacunas pasivas (RG6100 y ABBv-8E12) se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase I y II [ 41, 42 ]. La inmunoglobulina intravenosa (IGIV), la única vacuna pasiva en los ensayos clínicos de fase III, no logró cumplir los puntos finales primarios en pacientes con EA leve a moderada [ 42 ]. En estudios preclínicos, se han probado otras estrategias de direccionamiento tau para la EA, como la estabilización de microtúbulos y la manipulación de quinasas y fosfatasas.

En general, las terapias dirigidas a tau siguen siendo difíciles debido a la comprensión incompleta de la EA, la falta de biomarcadores robustos y sensibles para el diagnóstico y el monitoreo de la respuesta, y la obstrucción de la barrera hematoencefálica.

Hipótesis de inflamación      Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China         Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China  

La gliosis reactiva y la neuroinflamación son características de la EA. Las vías relacionadas con la microglía se consideraron fundamentales para el riesgo de AD y la patogénesis, como lo respaldan los estudios genéticos y transcriptómicos emergentes [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 ]. La evidencia creciente demuestra que la microglia emerge como jugadores centrales en AD. En una etapa muy temprana, la microglia, el TREM2 y el sistema del complemento son responsables de la poda sináptica [ 48 , 49 ]. Los procesos de plasticidad sináptica a largo plazo y dependientes de la actividad son la base celular común y fundamental del aprendizaje y la memoria que pueden manifestarse como influencia en el potencial a largo plazo [ 50 ] .] Después de eso, la microglia reactiva y los astrocitos rodearán las placas amiloides y secretarán numerosas citocinas proinflamatorias. Estos eventos son considerados como uno de los primeros motores de la evolución de AD. Sin embargo, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no mostraron suficientes beneficios en la clínica. Esto se debe a que la relación entre la inmunidad innata y la patogénesis de AD es compleja, y la respuesta inmune puede ser perjudicial o beneficiosa según el contexto [ 47 , 51 , 52 ]. Sin embargo, las nuevas observaciones de que el bloqueo del punto de control inmunitario PD-1 reduce la patología de la EA y mejora la memoria en modelos de ratón con AD [ 53 , 54 , 55 ] nos dan una dirección de futuras investigaciones.

Los avances recientes en nuestra comprensión del mecanismo subyacente a la disfunción de la microglía en la poda, la regulación de la plasticidad y la neurogénesis están abriendo posibilidades para nuevas oportunidades de intervenciones terapéuticas y diagnóstico de AD [ 56 , 57 ]. Dirigirse a estas funciones microgliales aberrantes y, por lo tanto, devolver la homeostasis puede generar nuevos paradigmas para las terapias contra la EA. Sin embargo, dada la complejidad y las diversas funciones de la microglia en la salud y la enfermedad, existe una necesidad crucial de nuevos biomarcadores que reflejen la función de microglias específicas [ 52 , 58 ].

Hipótesis de estrés colinérgico y oxidativo

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor importante utilizado por las neuronas colinérgicas, que ha estado involucrado en procesos fisiológicos críticos, como la atención, el aprendizaje, la memoria, la respuesta al estrés, la vigilia y el sueño, y la información sensorial [ 59 , 60 , 61 , 62 , 63 ] El daño de las neuronas colinérgicas se consideró un cambio patológico crítico que se correlacionó con el deterioro cognitivo en la EA. Por lo tanto, la hipótesis colinérgica se probó primero con inhibidores de colinesterasa en el tratamiento de la EA. La tacrina, un inhibidor de la colinesterasa, fue el primer fármaco anti-AD disponible en la clínica [ 64 , 65 , 66] aunque se retiró del mercado en 2012 debido a graves efectos secundarios. Aunque la inhibición de la colinesterasa es un tratamiento de alivio sintomático con beneficios marginales, actualmente es el tratamiento clínico más disponible que brinda a los desesperados pacientes con EA un rayo de esperanza. Para otras disfunciones de neurotransmisores, como la dopamina y la 5-hidroxitriptamina, hay algunos estudios sobre ellas, pero no tanto como la acetilcolina en la EA.   Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China         Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China  

Se considera que el estrés oxidativo juega un papel importante en la patogénesis de la EA. Especialmente, el cerebro utiliza más oxígeno que otros tejidos y se somete a la respiración mitocondrial, lo que aumenta el potencial de exposición a ROS. De hecho, la EA está altamente asociada con el estrés oxidativo celular, incluido el aumento de la oxidación de proteínas, la nitración de proteínas, la glucoloxidación y la peroxidación de lípidos, así como la acumulación de Aβ, ya que Aβ también puede inducir estrés oxidativo [ 67 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73] Por lo tanto, el tratamiento con compuestos antioxidantes proporcionaría protección contra el estrés oxidativo y la toxicidad de Aβ en teoría. Sin embargo, el estrés oxidativo es solo una característica única de la EA, por lo que la estrategia antioxidante fue desafiada por su potencia para detener la progresión de la EA y, por lo tanto, se propone como una parte de la terapia combinada [ 74 , 75 ].

Hipometabolismo de la glucosa    Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China         Nuevo medicamento contra el Alzheimer de China  

El hipometabolismo de la glucosa es el evento patogénico temprano en la fase prodrómica de la EA y está asociado con el deterioro cognitivo y funcional. La intervención terapéutica temprana antes de la degeneración irreversible se ha convertido en un consenso en el tratamiento de la EA. Por lo tanto, el alivio del hipometabolismo de la glucosa surgió como una estrategia atractiva para el tratamiento de la EA. Sin embargo, la mayoría de estas estrategias terapéuticas están dirigidas a las mitocondrias y la bioenergética, que han demostrado ser prometedoras en la etapa preclínica pero sin éxito en los ensayos clínicos [ 76 , 77 ]. Aunque no hay estrategias disponibles para aliviar el hipometabolismo de la glucosa en la clínica, el metabolismo de la glucosa en imágenes cerebrales como ¹⁸La FDG-PET (tomografía por emisión de positrones con 2-desoxi-2-flúor-18-fluoro-D-glucosa) se ha convertido en un valioso indicador para el diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas que causan demencia, incluida la EA [ 78 ].

Hasta ahora, no existen tratamientos efectivos para cambiar el curso de la EA. Al enfrentar estas dificultades, debemos obtener una comprensión más profunda sobre estas hipótesis, y mientras tanto, debemos renovar nuestro conocimiento sobre la EA y desarrollar nuevas hipótesis.

Nuevo camino hacia AD

AD se considera convencionalmente como un trastorno del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, la creciente evidencia experimental, epidemiológica y clínica ha sugerido que las manifestaciones de AD se extienden más allá del cerebro. En particular, la investigación en los últimos años revela que el microbioma intestinal (GMB) tiene un profundo impacto en la formación de la barrera hematoencefálica, la mielinización, la neurogénesis y la maduración de la microglía [ 79 , 80 , 81 , 82 , 83 , 84] En particular, los resultados de animales libres de gérmenes y animales expuestos a infecciones microbianas patógenas, antibióticos, probióticos o trasplante de microbiota fecal mostraron que la microbiota intestinal modula muchos aspectos del comportamiento animal, lo que sugiere un papel para la microbiota intestinal en la cognición del huésped o relacionada con la EA patogénesis [ 85 , 86 , 87 , 88 ]. Los mecanismos subyacentes de la microbiota intestinal que influyen en el cerebro implican la comunicación a través del sistema inmune, el sistema endocrino, el nervio vago y los metabolitos derivados de bacterias.

Vía inmune

El tejido linfoide de la mucosa intestinal contiene 70% ~ 80% de las células inmunes en todo el cuerpo, y se considera que son los órganos inmunes humanos más grandes e importantes. También es la primera línea de defensa del huésped contra los patógenos. El intestino humano contiene una microbiota entérica grande, diversa y dinámica, que incluye más de 100 billones de microorganismos de al menos 1000 especies distintas. Existe una relación compleja entre el sistema inmunitario de la mucosa intestinal y la microbiota intestinal. Por lo tanto, la inmunomodulación inducida por microbiota intestinal está emergiendo como una vía importante que influye en la EA [ 89 ].

La microbiota intestinal puede influir en el cerebro a través del sistema inmune de varias maneras. En primer lugar, el microbioma intestinal puede inducir la secreción de citoquinas, que ingresan al sistema circulatorio, atraviesan la barrera hematoencefálica y afectan directamente la función cerebral. Por ejemplo, los macrófagos perivasculares y las células epiteliales de vasos pequeños cerebrales pueden recibir la señal IL-1 producida por el microbioma intestinal y afectar el sistema nervioso central. Además, los microbios intestinales pueden activar los receptores Toll de las células inmunes del cerebro (como la microglia) a través de patrones moleculares asociados a los microbios (MAMP). Los MAMP pueden unirse directamente a las células epiteliales intestinales o infiltrarse en la lámina propia del intestino para activar los linfocitos, promoviendo la liberación de citocinas proinflamatorias, que causan una inflamación posterior en el cerebro. En segundo lugar, Los microbios intestinales pueden producir metabolitos tales como ácidos grasos de cadena corta (SCFA), ácido gamma-aminobutírico (GABA) y precursores de 5-HT, que también pueden viajar al cerebro a través de sistemas circulatorios o señal a través de los epiteliales intestinales para producir citocinas o neurotransmisores que activan el nervio vago. En tercer lugar, los microbios intestinales pueden activar las células enteroendocrinas para producir 5-HT, que afectan el cerebro a través de vías neuroinmunes.

Además de cambiar las funciones del sistema inmunitario, como la secreción de factores inflamatorios o antiinflamatorios, el microbioma intestinal también puede afectar el desarrollo y la composición del sistema inmunitario. Por ejemplo, en ratones libres de gérmenes, los folículos linfoides aislados en el tejido linfoide asociado al intestino no pueden madurar, y los linfocitos que pueden secretar IgA en el epitelio intestinal disminuyeron [ 89 , 90 , 91 , 92 ]. Para el sistema inmune en el cerebro, la eliminación de la microbiota intestinal en ratones libres de gérmenes tiene una influencia global en las proporciones celulares y la maduración de la microglia en el cerebro y, por lo tanto, afecta las propiedades y el fenotipo de la microglia, en comparación con los controles colonizados convencionalmente [ 93].] Se obtuvieron resultados similares en ratones tratados con antibióticos. Otra investigación también demuestra que el número de células T reguladoras y linfocitos T helper (T helper 17, Th17) se reduce significativamente en el ratón libre de gérmenes, lo que indica los efectos reguladores del microbioma intestinal en la composición de las células T, mientras que el microbioma se trasplanta a ratones libres de gérmenes puede modificar estas variaciones y restaurar la función inmune normal [ 94 , 95 ]. Todas estas modulaciones de la microbiota intestinal pueden tener efectos directos e indirectos sobre el desarrollo y la progresión de la EA.

Vía endocrina y nervio vago.

El intestino también es el órgano endocrino más grande del cuerpo. La microbiota intestinal puede regular la secreción de muchas hormonas de las células endocrinas intestinales, como la corticosterona y las hormonas suprarrenales, y así establecer el intercambio de información entre los intestinos y el cerebro. Por ejemplo, el microbioma intestinal puede afectar la secreción de serotonina y regular las actividades emocionales del cerebro [ 96 , 97 ]; El metabolismo microbiano intestinal también puede producir una variedad de neurotransmisores, como dopamina, GABA, acetilcolina y melatonina, que se transmiten al sistema nervioso central a través del nervio vago [ 98 ]. Además de transportar estas sustancias señal, el nervio vago en sí mismo juega un papel importante en la inflamación y la depresión [ 99] El nervio vago puede influir en el tracto gastrointestinal, orquestar las complejas interacciones entre los mecanismos de control neural central y periférico [ 100 ]. La estimulación del nervio vago es capaz de regular el estado de ánimo y el sistema inmunitario, lo que sugiere el potencial terapéutico de la modulación del nervio vago para atenuar los cambios fisiopatológicos y restaurar la homeostasis [ 98 , 99 , 100 , 101 , 102 , 103 ].

Metabolitos derivados de bacterias

La generación de nutrientes esenciales para la fisiología del huésped, como las vitaminas y otros cofactores, es una función fisiológica importante de la microbiota intestinal [ 104 ]. Los metabolitos del microbioma, como los SCFA, incluidos el acetato, el butirato y el propionato, pueden modular los procesos patológicos periféricos y centrales [ 105 ]. Por ejemplo, el butirato es efectivo para reducir la inflamación y el dolor. Una vez en el cerebro, el acetato puede alterar el nivel de los neurotransmisores glutamato, glutamina y GABA, así como también aumenta la expresión anoréxica de neuropéptidos [ 106] Además, la microbiota intestinal puede secretar grandes cantidades de amiloides y lipopolisacáridos, lo que podría contribuir a la modulación de las vías de señalización, a la producción de citocinas proinflamatorias asociadas con la patogénesis de AD y al depósito de Aβ [ 107 , 108 , 109 ].

De hecho, se ha establecido el eje microbiota-intestino-cerebro y se ha incriminado una microbiota intestinal alterada en muchas enfermedades neurodegenerativas en modelos animales y traslacionales. En teoría, un papel para el eje microbiota-intestino-cerebro es altamente plausible. Sin embargo, la base teórica para el uso de terapias dirigidas por microbiota en trastornos neurodegenerativos todavía necesita el apoyo de ensayos clínicos de alta calidad [ 110 ]. Hasta la fecha, solo unos pocos estudios se centraron directamente en la microbiota intestinal y la EA [ 111 , 112], y los estudios en pacientes con EA son particularmente deficientes. Una investigación reciente realizada en humanos mostró que un aumento en la abundancia de un taxón GMB proinflamatorio y una reducción en la abundancia de un taxón antiinflamatorio posiblemente están asociados con un estado inflamatorio periférico en pacientes con deterioro cognitivo y amiloidosis cerebral. Es importante para la investigación de la microbiota intestinal y la EA. Sin embargo, aún se necesitan más investigaciones para explorar la posible relación causal entre la inflamación relacionada con GMB y la amiloidosis [ 111] La comprensión integral de estos mecanismos subyacentes puede proporcionar nuevas ideas sobre estas nuevas estrategias terapéuticas para la EA. En particular, según la hipótesis de la microbiota intestinal, la medicina tradicional china y las bacterias probióticas pueden desempeñar un papel más importante en la terapia [ 113 ].

Hoy en día, las nuevas tecnologías están haciendo posible conocer suficientes detalles patológicos de la enfermedad. Más importante aún, los científicos están comenzando a tratar la EA como una enfermedad sistémica y están prestando más atención a la correlación entre el cerebro y otros órganos [ 47 , 89 , 114 ]. Quizás, para enfermedades complicadas como la EA, las investigaciones y las terapias deberían basarse en el principio de que se combina el reduccionismo con el holismo, y se deberían hacer grandes esfuerzos para buscar las leyes fundamentales de la EA por medio de modelos multiescala y evaluación numérica eficiente. Quizás, al igual que la medicina tradicional china [ 115 ], los tratamientos combinados o la terapia sistemática serán una salida final.