Las vacunas de biomateriales previenen una amplia gama de infecciones bacterianas y choque séptico
8 de julio de 2021
Una nueva tecnología de vacunas que combina la captura de patógenos bacterianos con biomateriales de reprogramación inmunitaria eficaces podría aplicarse a un amplio espectro de enfermedades infecciosas.
Por Benjamin Boettner
(BOSTON) – Las intervenciones clínicas actuales para enfermedades infecciosas enfrentan desafíos cada vez mayores debido al número cada vez mayor de infecciones microbianas resistentes a los medicamentos, brotes epidémicos de bacterias patógenas y la posibilidad continua de nuevas amenazas biológicas que podrían surgir en el futuro. Las vacunas eficaces podrían actuar como un baluarte para prevenir muchas infecciones bacterianas y algunas de sus consecuencias más graves, incluida la sepsis. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), “cada año, al menos 1,7 millones de adultos en Estados Unidos desarrollan sepsis. Casi 270.000 estadounidenses mueren como resultado de la sepsis [y] uno de cada tres pacientes que muere en un hospital tiene sepsis «. Sin embargo, para los patógenos bacterianos más comunes que causan sepsis y muchas otras enfermedades, todavía no hay vacunas disponibles.
This illustration shows how a ciVax infection vaccine against a pathogenic E. coli strain is produced and applied. First, carbohydrate-containing surface molecules (PAMPs) of killed bacteria are captured with magnetic beads coated with FcMBL. The beads are then combined with mesoporous silica (MPS) rods and immune cell-recruiting GMCSF and immune cell-activating CpG adjuvant to form the complete ciVax vaccine. Upon injection under the skin of mice, the ciVAX vaccine forms a permeable scaffold that recruits immature dendritic cells (DCs), educates them to present PAMP-derived antigens, and additionally activates and releases them again. The reprogrammed DCs then migrate to draining lymph nodes where they orchestrate a complex immune response, including reactive T cells and antibody-producing B cells reacting against the E. coli pathogen. Credit: Wyss Institute at Harvard University.
Ahora, como se informa en Nature Biomedical Engineering , un equipo multidisciplinario de investigadores del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada de Harvard y la Escuela John A. Paulson de Ingeniería y Ciencias Aplicadas (SEAS) desarrollaron un enfoque de vacuna contra infecciones basada en biomateriales (ciVAX) como solución. que podría aplicarse ampliamente a este problema generalizado. Las vacunas ciVAX combinan dos tecnologías que se encuentran actualmente en desarrollo clínico para otras aplicaciones, y que juntas permiten la captura de antígenos inmunogénicos de un amplio espectro de patógenos y su incorporación en andamios de biomateriales de reclutamiento de células inmunes. Inyectadas o implantadas debajo de la piel, las vacunas ciVAX reprograman el sistema inmunológico para que actúe contra los patógenos.
Donald E Ingber
“Los poderes protectores de las vacunas que hemos diseñado y probado hasta ahora y las respuestas inmunes que estimularon son extremadamente alentadoras, y abren una amplia gama de posibles aplicaciones de vacunas que van desde la profilaxis de la sepsis hasta medidas rápidas contra futuras amenazas pandémicas y bi-amenazas, como así como nuevas soluciones para algunos de los desafíos de la medicina veterinaria ”, dijo el autor correspondiente David Mooney , Ph.D, quien es miembro fundador de la facultad principal del Wyss Institute y dirige la plataforma de inmunomateriales del instituto . También es profesor de Bioingeniería de la Familia Robert P. Pinkas en SEAS.
Los poderes protectores de las vacunas que hemos diseñado y probado hasta ahora y las respuestas inmunes que estimularon son extremadamente alentadoras, y abren una amplia gama de posibles aplicaciones de vacunas que van desde la profilaxis de la sepsis hasta medidas rápidas contra futuras amenazas pandémicas y bi-amenazas, así como como nuevas soluciones a algunos de los retos de la medicina veterinaria.
En su estudio, los investigadores probaron con éxito la tecnología ciVAX como medida protectora contra las causas más comunes de sepsis, incluidas las cepas de S. aureus Gram-positivas y E. coli Gram-negativas .
Dave Mooney,
Destacando el potencial de la tecnología, encontraron que una vacuna profiláctica ciVAX protegía a todos los ratones vacunados contra un ataque letal con una cepa de E. coli resistente a los antibióticos , mientras que solo el 9% de los animales de control no vacunados sobrevivieron. En un modelo de cerdo de choque séptico inducido por una E. coli humana diferenteaislado, una vacuna ciVAX previno el desarrollo de sepsis en los cuatro animales, mientras que cuatro animales no vacunados desarrollaron sepsis severa y repentina dentro de las 12 horas. Finalmente, utilizando un enfoque que imitaba un protocolo de vacunación en anillo en poblaciones humanas o animales, una vacuna ciVax, cuando se cargaba con material derivado de patógenos aislado de animales infectados con una cepa letal de E. coli , pudo proteger de forma cruzada a los animales contra una cepa diferente. cepa letal de E. coli .
Michael Super,
“Nuestro método captura la mayoría de los antígenos de glicoproteínas (y glicolípidos) de los patógenos y los presenta en su forma nativa al sistema inmunológico, lo que nos da acceso a un espectro mucho más amplio de antígenos potenciales que las vacunas que consisten en antígenos únicos o mezclas de antígenos recombinantes ”, Dijo el co-primer autor y científico principal principal de Wyss, Michael Super, Doctor. “Las vacunas ciVAX contra patógenos conocidos se pueden fabricar y almacenar, pero además, todos los componentes, excepto los antígenos bacterianos, se pueden preensamblar a partir de productos cGMP estables en almacenamiento. Las vacunas completas se pueden ensamblar en menos de una hora una vez que los antígenos están disponibles, lo que le da a esta tecnología ventajas únicas sobre otros enfoques de vacunas cuando se requieren respuestas rápidas «. Super concibió el concepto ciVAX con el coautor Edward Doherty, quien, como ex científico principal del personal, trabajó con Mooney en la plataforma de inmunomateriales de Wyss en vacunas basadas en biomateriales para aplicaciones de cáncer.
El director fundador de Super y Wyss, Donald Ingber , MD, Ph.D., quien también fue el autor del estudio, desarrolló previamente la tecnología de captura de patógenos utilizada en ciVAX, que se basa en una opsonina humana nativa de unión a patógenos, la lectina de unión a manosa (MBL). que se fusionaron con la porción Fc de una inmunoglobulina para generar FcMBL. El FcMBL recombinante se une a más de 120 especies de patógenos y toxinas diferentes, incluidas bacterias, hongos, virus y parásitos. En esfuerzos anteriores, el equipo aplicó FcMBL a múltiples problemas de diagnóstico, y la tecnología está siendo probada actualmente en un ensayo clínico por la startup BOA Biomedical de Wyss como parte de un nuevo tratamiento de sepsis.
La sepsis es causada por bacterias patógenas (en azul) en el torrente sanguíneo y puede ser fatal si no se trata rápidamente. Según los CDC, «casi 270.000 estadounidenses mueren como resultado de la sepsis (y) uno de cada tres pacientes que muere en un hospital tiene sepsis». Crédito: Shutterstock / Kateryna Kon
El segundo componente tecnológico del componente ciVAX, la tecnología de vacunas basada en biomateriales , fue desarrollado como un tipo conceptualmente nuevo de inmunoterapia contra el cáncer por Mooney y su grupo en el Wyss Institute y SEAS, junto con colaboradores clínicos en el Dana-Farber Cancer Institute. Validada en un ensayo clínico en pacientes humanos con cáncer, una vacuna contra el cáncer diseñada específicamente estimuló respuestas inmunes antitumorales significativas. Novartis está trabajando actualmente para comercializar la tecnología de vacunas para ciertas aplicaciones de cáncer, y la startup de Wyss, Attivare Therapeutics, está persiguiendo un enfoque de vacuna basado en biomateriales, con Doherty y los ex investigadores de Wyss, Benjamin Seiler y Fernanda Langellotto, Ph.D., quienes también es coautor de este estudio, como miembros fundadores.
Para ensamblar las vacunas ciVAX, el equipo usó FcMBL en perlas magnéticas para capturar moléculas bacterianas inactivadas que contienen carbohidratos, conocidas como Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMP), del patógeno elegido, y luego simplemente mezcló los complejos con partículas de sílice mesoporosa (MPS). ) y factores activadores y de reclutamiento de células inmunes. Debajo de la piel, MPS forma un andamio permeable y biodegradable que recluta células dendríticas (DC) del sistema inmunológico, las reprograma para presentar fragmentos de los PAMP capturados y los libera nuevamente. Las CD luego migran a los ganglios linfáticos de drenaje cercanos donde orquestan una amplia respuesta inmune contra el patógeno bacteriano. El equipo descubrió que las vacunas ciVAX mejoraron rápidamente la acumulación y activación de las CD en los sitios de inyección y la cantidad de CD, células B productoras de anticuerpos,
“Más allá del potencial de reducir el riesgo de sepsis dentro y fuera de los hospitales, nuestra tecnología de vacuna ciVAX tiene el potencial de salvar la vida de muchas personas amenazadas por una multitud de patógenos, además de prevenir potencialmente la propagación de infecciones en poblaciones animales o ganado antes de que lleguen a los humanos. Es un excelente ejemplo de cómo los investigadores de Wyss de diferentes disciplinas y experiencias se autoensamblan en torno a problemas médicos que deben resolverse con urgencia para crear nuevos enfoques poderosos ”, dijo Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el profesor de Judah Folkman. de Biología Vascular en HMS y Boston Children’s Hospital, y Profesor de Bioingeniería en Harvard SEAS.
captura de patógenos de amplio espectro para enfermedades infecciosas
Los autores adicionales del estudio fueron Mark Cartwright, Ph.D., Nikolaos Dimitrakakis, Des White, Alexander Stafford, Mohan Karkada, Amanda Graveline, DVM, Caitlin Horgan, Kayla Lightbown, Frank Urena, Chyenne Yeager, Sami Rifai, Maxence Dellacherie, Aileen Li, Ph.D., Collin Leese-Thompson, Hamza Ijaz, Amanda Jiang, Vasanth Chandrasekhar, Justin Scott y Shanda Lightbown. El estudio fue financiado por el Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) con la subvención # W911NF-16-C-0050, y los Institutos Nacionales de Salud con la subvención # 1 RO1 CA223255.