Galit Lahav- Foto-Matt Kalinowki

Durante 16 horas seguidas, Galit Lahav observaba fijamente a través del microscopio, mirando y esperando.

Era principios de la década de 2000, y Lahav, entonces investigador postdoctoral en Israel, estaba fascinado por un enigma que llevaba mucho tiempo frustrando a los investigadores del cáncer. Dos células cancerosas que crecen una al lado de la otra pueden ser genéticamente idénticas, pero cuando una dosis de radiación o quimioterapia las alcanza y daña su ADN, no siempre reaccionan de la misma manera. Una célula podría desencadenar su propia destrucción, mientras que su vecina idéntica podría detenerse, reparar el daño y comenzar a crecer de nuevo.

“Cuando se trata el cáncer, el objetivo es destruir todas las células del tumor”, explica Lahav, actualmente profesor de Biología de Sistemas en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS). “Si una pequeña fracción de células logra resistir la terapia, detenerse temporalmente y luego recuperarse, queremos saber qué causa esto y cómo podemos superarlo”.

Los científicos ya sabían que estos diferentes destinos celulares están influenciados por la proteína p53, que responde al daño del ADN activando genes que ayudan a las células a determinar si deben recuperarse o autodestruirse. El gen TP53 , que codifica la proteína p53, es el gen que muta con mayor frecuencia en los cánceres humanos; cuando está defectuoso, las células dañadas pueden sobrevivir y multiplicarse.

Los investigadores esperaban que manipular la actividad de p53 pudiera inducir la autodestrucción de las células cancerosas. La mayoría creía que p53 funcionaba como un interruptor de encendido/apagado, donde niveles más altos de la proteína impulsaban a las células hacia la muerte y niveles más bajos favorecían la reparación. Sin embargo, estudios anteriores se basaban en mediciones puntuales, registrando los niveles promedio de p53 en millones de células. Lahav adoptó un enfoque diferente. Modificó genéticamente células humanas para producir una versión verde brillante de p53 y luego creó videos de animación cuadro a cuadro que registraban los niveles de proteína en células individuales durante horas.

El trabajo era tedioso, pero el esfuerzo valió la pena. Con el paso de las horas, notó algo que otros investigadores habían pasado por alto: los niveles de p53 no aumentaban simplemente después de que las células fueran expuestas a la radiación. En cambio, subían y bajaban en una serie de pulsos, y eran los patrones de esos pulsos —no la presencia o el nivel de la proteína— los que se correlacionaban con la cantidad de daño en el ADN.

“La gente suele pensar en biología en términos de activación o desactivación, o del nivel de una proteína”, explica Lahav. Pero su trabajo demostró que, si bien dos células idénticas pueden tener los mismos niveles de una proteína en una sola instantánea, esa medición no indica si la proteína está aumentando o disminuyendo, ni cuántas veces se ha repetido ese patrón. Y la sincronización y el ritmo de esos patrones podrían ser más importantes que los propios niveles de proteína.

Decisiones de vida o muerte

Lahav sigue estudiando la dinámica de p53, pero ya no necesita pasar 16 horas encorvada sobre un microscopio. Su laboratorio en la Facultad de Medicina de Harvard utiliza sistemas de imagen que pueden enfocar automáticamente y tomar fotos a intervalos regulares durante hasta una semana, mientras las células permanecen en cámaras que mantienen los niveles ideales de humedad, temperatura y CO2.

Ella ha demostrado que esos pulsos u oscilaciones de p53 existen en una variedad de ritmos, y que las células utilizan las características específicas de estos ritmos —como el número, la duración, el espaciado y la amplitud de los pulsos— para decidir si repararse o autodestruirse.

Galit Lahav

Su trabajo ha contribuido a que la biología deje de considerar las proteínas como interruptores estáticos y empiece a verlas como señales dinámicas. Piénsalo como una orquesta, sugiere Lahav. No se trata solo de quiénes son los músicos y con qué volumen tocan. «Lo que importa es la sincronización, el ritmo, cómo entra cada instrumento», afirma. «Eso es lo que cuenta».

En los últimos años, Lahav y sus colegas han pasado de estudiar células cultivadas en placas de Petri a sistemas más complejos, como cúmulos tridimensionales de células cancerosas que imitan tumores reales, organoides humanos y modelos de ratón. Mediante estos nuevos modelos, ha descubierto que los patrones de actividad de p53 varían entre los tejidos , hallazgos que podrían ayudar a explicar por qué distintas partes del cuerpo responden de manera diferente a la radiación y la quimioterapia. 

Creo que el uso de la sincronización crea un vocabulario mucho más rico para las células sin necesidad de nuevas moléculas.

Si el momento y el ritmo influyen en cómo responden las células al tratamiento, entonces el momento y el ritmo de un tratamiento podrían ser tan importantes como la composición del fármaco en sí. De hecho, Lahav y sus colegas han demostrado que cambiar el intervalo de tiempo entre los diferentes elementos de una terapia combinada puede modificar su efecto combinado .

Al desactivar una proteína que restringe la p53 y administrar un tratamiento similar a la quimioterapia en diferentes momentos, descubrieron que un intervalo corto entre los tratamientos eliminaba las células cancerosas con mayor eficacia, mientras que una espera más larga provocaba que las células cancerosas resistieran el ataque. A principios de este año, demostraron que estimular las células con una molécula pequeña a una frecuencia que coincide con sus ciclos naturales de p53 puede amplificar las oscilaciones de la proteína, de forma similar a como empujar a un niño en un columpio en el momento justo le ayuda a alcanzar mayor altura.

Si bien los investigadores pueden observar las oscilaciones de las proteínas en las células del laboratorio, los médicos no pueden hacer lo mismo dentro del tumor de un paciente. Por lo tanto, Lahav y sus colegas están desarrollando métodos para vincular los patrones que observan en el laboratorio con indicadores que se pueden capturar en muestras clínicas, como las biopsias, para que los médicos puedan identificar los mejores tratamientos y personalizar el momento de la intervención para cada paciente.

Una visión dinámica

El trabajo de Lahav se inscribe en un esfuerzo más amplio por comprender un concepto llamado dinámica: cómo cambia la actividad de las moléculas con el tiempo y la información que transmiten esos patrones. La evidencia de otros investigadores sugiere que la sincronización y el ritmo son dimensiones importantes de la comunicación celular que van mucho más allá de p53, e incluso más allá de las proteínas en general.

Por ejemplo, investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard (HMS) descubrieron que la producción de proteínas en el cuerpo oscila con el ritmo circadiano , lo que sugiere que las enfermedades pueden surgir no solo por producir proteínas incorrectas, sino también por producir las proteínas correctas en el momento inadecuado. Los neurocientíficos hallaron que la señalización neuronal depende de los patrones y la sincronización de las señales que se activan, y no solo de si las neuronas están activas. Los endocrinólogos reproductivos concluyeron que la misma hormona, la GnRH, puede estimular diferentes hormonas reproductivas según el ritmo y la frecuencia de los pulsos con los que se libera. 

“Lo que vemos una y otra vez es que cada estudio que desarrolla las herramientas para analizar la dinámica revela nuevos misterios”, dice Lahav. 

La obra plantea una pregunta provocadora: ¿Por qué la evolución favorecería la codificación de información a través del tiempo? Es algo en lo que Lahav reflexiona mucho.

«Creo que el uso de la sincronización crea un vocabulario mucho más rico para las células sin necesidad de nuevas moléculas», afirma. «Si una proteína solo puede estar activada o desactivada, la célula solo puede transmitir dos mensajes. Pero si ahora hablamos de pulsos de diferentes amplitudes, duraciones, frecuencias, retardos y pendientes, podemos codificar muchas instrucciones distintas con un solo gen o proteína». Estos patrones también podrían ayudar a las células a filtrar la información relevante del ruido molecular en constante fluctuación. 

Cuando Lahav comenzó a investigar la proteína p53, los revisores de sus artículos y solicitudes de subvención criticaron el hecho de que no hubiera descubierto un gen nuevo ni una nueva conexión. «La gente tardó en comprender que estamos revelando una capa completamente diferente», afirma.

Uno de sus mentores, Marc Kirschner, presidente fundador del Departamento de Biología de Sistemas de la Facultad de Medicina de Harvard, lo comprendió. Hoy, como presidenta del mismo departamento, Lahav anima a los profesores jóvenes a que se planteen sus propias preguntas innovadoras. 

«[Kirschner] me convenció de la importancia de proteger el espacio para ideas creativas y arriesgadas, aunque no se ajusten perfectamente a las tendencias», afirma. «P53 me fascinó tanto que me arriesgué. No había garantía de que valiera la pena, pero sentí que no tenía otra opción».

Puede que su trabajo haya sido poco convencional, pero para Lahav siempre ha parecido obvio que la vida se desarrolla a lo largo del tiempo y, por lo tanto, debe estudiarse de esa manera. «Nada sucede en una sola instantánea», afirma. «La vida es dinámica».

Molly McDonough es la editora asociada de Harvard Medicine.