Desde la inmunidad hasta el metabolismo y la salud mental, parece que el microbioma intestinal se ha relacionado con todos los aspectos de la salud y las enfermedades humanas.
Pero con cientos de especies bacterianas que pueblan nuestro tracto gastrointestinal, es una tarea abrumadora identificar qué moléculas producidas por qué bacterias afectan qué procesos biológicos y cómo lo hacen.
“Los estudios del microbioma deben pasar de hacer asociaciones a determinar la función y la causalidad”, dijo Ramnik Xavier ,, profesor de medicina Kurt J. Isselbacher en el campo de la gastroenterología en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital General de Massachusetts, un miembro central del Instituto Broad. del MIT y Harvard, y codirector del Centro de Informática y Terapéutica del Microbioma del MIT.
Tal conocimiento es esencial para aprender a manipular las bacterias intestinales para tratar o prevenir enfermedades.
Un equipo dirigido por investigadores de HMS y Broad acaba de lograr la rara hazaña de conectar esos puntos para una bacteria intestinal importante.
“La verdadera importancia de este trabajo fue conectar una bacteria, la molécula que produce, la vía por la que opera y el resultado biológico”
Dijo Jon Clardy , profesor de Química Biológica y Farmacología Molecular de Hsien Wu y Daisy Yen Wu en Blavatnik. Institute at HMS y coautor principal del estudio con Xavier. “Eso es muy raro”.
Clardy, Xavier y sus colegas se centraron en Akkermansia muciniphila , una especie que representa un impresionante 3 por ciento del microbioma intestinal. Recibe su nombre del moco intestinal que descompone.
Estudio tras estudio había sugerido que A. muciniphila desempeña un papel clave en el mantenimiento de procesos inmunitarios saludables, al parecer protege contra enfermedades como la diabetes tipo 2 y la enfermedad inflamatoria intestinal y hace que las células cancerosas respondan mejor a las terapias de puntos de control inmunitarios .
Sin embargo, hasta el trabajo actual, nadie podía confirmar la conexión mostrando cómo.
Empezar a acabar
Los investigadores muestran en un informe publicado el 27 de julio en Nature que los enlaces comienzan con un lípido, una grasa, en la membrana celular de A. muciniphila .
“Ese descubrimiento fue bastante sorprendente. Los sospechosos habituales para desencadenar una respuesta inmune serían una proteína o un azúcar”, dijo Clardy.
Después de descubrir la estructura molecular del lípido, el equipo descubrió que se comunica con un par de receptores en la superficie de muchas células inmunitarias. Estos receptores, conocidos como receptor tipo toll 2 y receptor tipo toll 1, detectan bacterias y ayudan al sistema inmunitario a determinar si son amigas o enemigas. En este caso, las versiones de TLR2 y TLR1 se unieron de una manera que los científicos no habían visto antes.
Los investigadores demostraron en cultivos celulares que la activación de TLR2-TLR1 por parte de la grasa puede desencadenar la liberación de ciertas citocinas (proteínas inmunitarias involucradas en la inflamación) y dejar otras citocinas en paz.
También confirmaron que el lípido ayuda a mantener la homeostasis inmune. Descubrieron que las dosis bajas del lípido actúan como una correa, evitando que el sistema inmunológico reaccione a una molécula potencialmente dañina hasta que esa molécula alcance niveles significativos. Por otro lado, vieron que las dosis altas del lípido no estimulan una respuesta inmunológica mucho más que las dosis bajas o medias, manteniendo un límite saludable para la inflamación.
Se abren nuevas puertas
El trabajo presenta nuevas posibilidades para el desarrollo de fármacos que aprovechan la capacidad de A. muciniphila para manipular el sistema inmunitario y combatir enfermedades. Los miembros del laboratorio de Clardy han facilitado ese trabajo al revelar la estructura molecular del lípido y descubrir cómo los científicos pueden fabricarlo y otros similares fácilmente en el laboratorio.
El estudio también proporciona un modelo para identificar cómo actúan en el cuerpo otros miembros del microbioma intestinal.
“Puede cambiar la bacteria y aplicar el mismo conjunto de pruebas”, dijo Clardy.
Los investigadores demostraron que, contrariamente a las expectativas de muchas personas en el campo, dicho trabajo no requiere técnicas sofisticadas. Utilizaron métodos tradicionales llamados análisis espectroscópico y síntesis química para encontrar y comprender la molécula lipídica.
De hecho, a pesar de su “actividad notable”, el lípido tiene una “estructura genérica” que habría pasado desapercibida para análisis genómicos o metabolómicos más avanzados, dijo Clardy.
“El microbioma intestinal y el sistema inmunitario son muy complicados, lo que te hace esperar que las respuestas también sean complicadas”, dijo. “Pero a veces las cosas complicadas son solo muchas cosas simples”.
Los hallazgos surgieron de la experiencia en varias disciplinas. El trabajo del equipo combinó química, biología estructural y farmacología, especialidades del laboratorio de Clardy, con análisis biológicos e inmunológicos, puntos fuertes del laboratorio de Xavier.
Trabajar en un proyecto que tiene sus raíces en la bioquímica básica y tiene vínculos inmediatos con la salud humana “se siente genial”, dijo Clardy. “En principio, este tipo de trabajo es lo que se supone que debemos hacer, pero no siempre es así como funcionan las cosas”.
“Estaba encantado de trabajar con Ramnik, a quien mi madre habría llamado un ‘médico de verdad’, en problemas importantes para las enfermedades humanas y las necesidades médicas no cubiertas”, agregó.
Financiamiento y autoría
Los coprimeros autores son Munhyung Bae y Chelsi Cassilly, quienes realizaron el trabajo como becarios posdoctorales en el laboratorio de Clardy. Bae ahora está en la Universidad de Gachon en Corea del Sur y Cassilly está en el Centro Marshall de Vuelos Espaciales de la NASA.
Otros autores son Xiaoxi Liu, anteriormente del HMS y el Instituto del Cáncer Dana-Farber; Sung-Moo Park , Betsabeh Khoramian Tusi , Xiangjun Chen y Daniel Graham del Instituto Broad y Mass General; Jaeyoung Kwon, antes de HMS y ahora en el Instituto de Ciencia y Tecnología de Corea; Pavel Filipčík de la Universidad de Otago en Nueva Zelanda y el Consorcio HMS SBGrid; Andrew Bolze, Zehua Liu y Hera Vlamakis del Broad Institute; y Sara Buhrlage , profesora asociada de química biológica y farmacología molecular en HMS y Dana-Farber.
Este trabajo fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones R01AT009708, P30DK043351, RC2DK114784 y F32AT010415) y el Programa de la Familia Linde en Biología Química del Cáncer-
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