Las uniones neuromusculares se deforman y se vuelven disfuncionales a medida que los ratones envejecen. Las conexiones entre una neurona motora (roja) y grupos de receptores tipo pretzel (amarillo-verde) en el músculo son más sólidas en ratones viejos tratados con un inhibidor de la gerozima, 15-PGDH (panel derecho), que en ratones de control ( panel izquierdo). El contacto del nervio es esencial para la contracción muscular; este contacto también puede perderse debido a traumatismos, desuso y trastornos de atrofia muscular.      Laboratorio Azul

La molécula bloquea la actividad de una enzima asociada al envejecimiento, o gerozima, llamada 15-PGDH que aumenta naturalmente en los músculos a medida que envejecen. El estudio demostró que los niveles de gerozima aumentan en los músculos después de un daño a los nervios y que prevalece en las fibras musculares de personas con enfermedades neuromusculares.

Restaurar las conexiones nervio-músculo aumenta la fuerza de los ratones que envejecen, según un estudio de Stanford Medicine

La investigación es la primera en demostrar que se puede inducir a las neuronas motoras dañadas (nervios que conectan la médula espinal con los músculos) a regenerarse en respuesta a un tratamiento farmacológico y que la fuerza y ​​masa muscular perdidas se pueden recuperar al menos parcialmente. Sugiere que, si se observan resultados similares en humanos, el medicamento algún día podría usarse para prevenir la pérdida de fuerza muscular debido al envejecimiento o la enfermedad o para acelerar la recuperación de una lesión.

Se estima que la sarcopenia, o fragilidad muscular debilitante, afecta aproximadamente al 30% de las personas mayores de 80 años y le cuesta a los Estados Unidos alrededor de 380 mil millones de dólares cada año.

“Existe una necesidad urgente e insatisfecha de tratamientos farmacológicos que puedan aumentar la fuerza muscular debido al envejecimiento, una lesión o una enfermedad”, afirmó Helen Blau , PhD, profesora de microbiología e inmunología. “Esta es la primera vez que se ha demostrado que un tratamiento farmacológico afecta tanto a las fibras musculares como a las neuronas motoras que estimulan su contracción para acelerar la curación y restaurar la fuerza y ​​la masa muscular. Es único.”

Blau, profesor de la Fundación Donald E. y Delia B. Baxter y director del  Laboratorio Baxter de Biología de Células Madre , es el autor principal del estudio , que se publicó en línea el 11 de octubre en Science Translational Medicine . El académico postdoctoral Mohsen Bakooshli, PhD, y el ex académico postdoctoral Yu Xin Wang, PhD, son los autores principales del estudio. Wang es ahora profesor asistente en el Instituto de Descubrimiento Médico Sanford Burnham Prebys en San Diego.

Abordar la pérdida de fuerza

El hallazgo es el último del laboratorio Blau centrado en comprender cómo los músculos se debilitan por el envejecimiento o las enfermedades, y si es posible combatir este deterioro. En 2021, el grupo demostró que bloquear la actividad de 15-PGDH en ratones de laboratorio de 24 meses mejora significativamente la fuerza y ​​la resistencia de las piernas de los animales cuando corren en una cinta. (Los ratones de laboratorio suelen vivir entre 26 y 30 meses). Pero no estaba claro exactamente cómo.

La nueva investigación muestra que el efecto se debe a la restauración de las conexiones perdidas entre los nervios y el músculo. Estas conexiones, llamadas uniones neuromusculares, son la forma en que el cerebro envía señales a los músculos para que se contraigan, lo que nos permite tomar un vaso de agua, correr hasta el buzón o subir a un niño pequeño a un asiento de seguridad. A medida que envejecemos, algunas de estas conexiones se pierden, lo que hace que las contracciones musculares se vuelvan menos poderosas y los músculos se atrofien. Las personas suelen perder masa muscular y fuerza (hasta un 10% por década) después de los 50 años.

Helen-Blau

Otras condiciones además del envejecimiento también pueden desestabilizar estas conexiones, incluido el desuso de los músculos debido al reposo en cama después de una enfermedad o lesión, o enfermedades que desgastan los músculos como la atrofia muscular espinal o la esclerosis lateral amiotrófica (también conocida como ELA).

La investigación anterior de Blau demostró que una molécula llamada PGE2 es fundamental para la función de las células madre en las fibras musculares que reparan el daño, incluidos los microdesgarros del ejercicio que conducen a un aumento de la masa y la fuerza muscular. Posteriormente demostraron que los niveles de 15-PGDH, que descompone la PGE2, aumentan en los músculos con la edad y que la pérdida de fuerza con el envejecimiento podría superarse inhibiendo la actividad de esta enzima que degrada la PGE2.

“La PGE2 es parte del mecanismo de curación natural del cuerpo y sus niveles aumentan en el músculo después de una lesión”, dijo Blau. “Queríamos saber cómo la edad desencadena un aumento de 15-PGDH y, por tanto, la degradación y pérdida de PGE2”.

Falta de nervios

Los investigadores sabían que los músculos se vuelven menos inervados o infiltrados por nervios a medida que las personas y los animales envejecen. Se preguntaron si esa pérdida podría ser lo que desencadena los niveles crecientes de 15-PGDH.

“Descubrimos que cuando se corta el nervio que inerva los músculos de las piernas de los ratones, la cantidad de 15-PGDH en el músculo aumenta rápida y dramáticamente”, dijo Blau. “Esta fue una nueva y emocionante idea. Pero lo que más nos sorprendió fue que cuando estos ratones son tratados con un fármaco que inhibe la actividad de la 15-PGDH, el nervio vuelve a crecer y hace contacto con el músculo más rápidamente que en los animales control, y que esto conduce a una recuperación más rápida de la fuerza y función.”

Experimentos adicionales demostraron que el tratamiento con el fármaco restauró las uniones neuromusculares perdidas durante el envejecimiento y aumentó la fuerza y ​​función muscular en ratones de laboratorio viejos. Los investigadores también identificaron grupos discretos de 15-PGDH en las fibras musculares de personas con varios tipos de trastornos neuromusculares, lo que sugiere que la gerozima puede tener un papel en la causa de estos trastornos humanos.

Blau y sus colegas planean investigar a nivel molecular cómo se estimula el crecimiento neuronal bloqueando la actividad de 15-PGDH. Blau también cofundó una empresa, Epirium Bio, para desarrollar fármacos similares para su uso en humanos. Aunque su laboratorio todavía está realizando estudios con animales, la compañía espera lanzar un ensayo clínico dentro del próximo año.

“Nuestros próximos pasos serán examinar si el bloqueo de la función 15-PGDH en personas con atrofia muscular espinal puede aumentar la fuerza muscular perdida en combinación con terapia génica u otros tratamientos”, dijo Blau. “También estamos analizando la ELA para ver si algo como esto podría ayudar a estos pacientes. Es realmente emocionante que podamos afectar tanto la función muscular como el crecimiento de las neuronas motoras”.

La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones K99NS120278, R00NS120278, R01-AG020961, R01-AG069858 y R01-RHG009674), los Institutos Canadienses de Salud, una subvención piloto de Investigación Traslacional y Medicina Aplicada de Stanford, Donald E. y Fundación Delia B. Baxter, Fundación Li Ka Shing, Fundación de Investigación de la Vía Láctea y el Instituto de Medicina Regenerativa de California.

Blau es inventor de varias patentes relacionadas con la investigación y cofundador, consultor y accionista de Epirium Bio, que ha autorizado patentes relacionadas con la inhibición de 15-PGDH para mejorar la fuerza muscular.