Un estudio del Instituto de Neurociencias UMH-CSIC descubre por qué las neuronas mantienen su identidad a lo largo de toda la vida
Que las neuronas conserven su aspecto, funciones y características durante toda la vida depende de dos factores, denominados CBP y P300, según ha descubierto un equipo liderado por el investigador Ángel Barco del Instituto de Neurociencias, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Este trabajo, publicado en la revista Nature Communications, demuestra cómo al eliminar simultáneamente estas proteínas en el cerebro de ratones, las neuronas pierden en pocos días sus conexiones sinápticas y su capacidad de responder a estímulos eléctricos, características necesarias para la funcionalidad del cerebro.
Una estrategia genética para la producción de CBP inducible, específico para el prosencéfalo, p300 y dobles KAT3. b Doble inmunotinción contra CBP y p300 en la región CA1. El análisis se realizó dos veces con diferentes conjuntos de animales. Escala: 10 μm. c Supervivencia de las tres líneas ifKO después de la administración de TMX (control, n = 14; dKAT3-ifKO, n = 20). d Izquierda: imágenes representativas de control y cerebros dKAT3-ifKO 2 meses después de TMX. Escala: 5 mm. Derecha: cuantificación de los tamaños cortical y cerebeloso (control, barras negras, n = 3; dKAT3-ifKO, barras rojas, n = 2). Prueba t de dos colas : * p -value = 0.024.e Izquierda: tinción de Nissl de hipocampo 2 meses después de TMX. Derecha: cuantificación del grosor de los estratos piramidales y el radio de control (1 m, n = 3; 2 m, n = 3; 7 m, n = 2) y ratones dKAT3-ifKO (1 m, n = 6; 2 m, n = 2; 7 m, n = 1) en diferentes puntos de tiempo después de TMX. Los puntos muestran observaciones separadas. ANOVA de dos vías; S t. radio: *** p -val genot = 1.09e − 09, p -val time = 2.26e − 05, ** p -val genot: tiempo = 0.006; st.pyramidale: * p -val genot = 0.036. Post-hoc Tukey HSD comparación st. control radiativo de 1 mes: 1 mes de dKAT3-ifKO; *** p -value = 1.7e – 06. f Imágenes representativas de la tinción de Golgi en la circunvolución dentada 1 mes después de TMX ( n = 4). Escala: 100 μm. g Análisis de Sholl de neuronas DG 1 mes después de TMX (32 neuronas de 4 ratones de control; 38 neuronas de 4 dKAT3-ifKOs). El recuadro derecho muestra neuronas representativas de Neurolucida reconstruidas. Escala: 50 μm. h Imágenes de microscopía electrónica que muestran el estrato radiante 1 mes después de TMX. Las puntas de flecha indican las posiciones de las sinapsis ( n = 3). Escala: 1 μm. i Número de sinapsis por μm 2en el estrato radiante (promedio de 30 áreas de 3 ratones por condición). Prueba t de dos colas ; *** p -val 1 mes <0.0001; ** p -val 2 meses <0.001. j Registros electrofisiológicos representativos in vivo de la actividad espontánea a través de las capas corticales e hipocampales. k Frecuencia de disparo (picos por minuto) registrada en CA1 y DG. SUA: análisis unitario ( n = 5). Las líneas grises representan los valores medios. Prueba t de dos colas : * p -val CA1 = 0.022, p -val DG = 0.028. lAmplitud del pico de población (PS) en DG después de la aplicación de intensidades crecientes en la vía perforante ( n = 5). Los elementos de color más claro muestran los resultados para cada animal por separado. De dos colas t -test. m Formas de onda de potenciales evocados (PS) representativos para estimulación de 1 mA. n La inmunohistoquímica para Cas3 escindido no muestra signos de apoptosis en el subcampo CA1 1 mes después de TMX. El análisis se realizó dos veces con diferentes conjuntos de animales. Escala: 30 μm. En los paneles ( d ), ( e ), ( g ), ( i ) y ( l ), los datos se presentan como valores medios ± SEM. Datos de origen para gráficos en paneles ( c ), (d ), ( e ), ( g ), ( I ), ( k ) y ( l ) se proporcionan como un archivo de datos de origen .
Como explican los investigadores, la mayoría de los seres vivos están compuestos por diferentes tipos de células especializadas que realizan distintas funciones. Una célula hepática, por ejemplo, no realiza los mismos procesos bioquímicos que una neurona. Sin embargo, cada célula de un organismo tiene el mismo conjunto de instrucciones genéticas, el mismo ADN, entonces, ¿cómo pueden los diferentes tipos de células tener estructuras y funciones bioquímicas tan diferentes? Dado que la función bioquímica está determinada en gran medida por enzimas específicas (proteínas), se deben activar y desactivar diferentes conjuntos de genes en los distintos tipos de células. Así es como las células se diferencian.
El estudio del Instituto de Neurociencias responde a otro de los grandes interrogantes: cómo mantienen las células su identidad de una generación a la siguiente. En el caso de las neuronas, a lo largo de toda la vida, ya que estas células del cerebro no se dividen para dar lugar a otras nuevas, salvo un número muy reducido de ellas, localizado en lugares muy concretos del cerebro. por qué las neuronas mantienen su identidad a lo largo de toda la vida
por qué las neuronas mantienen su identidad a lo largo de toda la vida
Las proteínas CBP y P300 son los dos únicos miembros de la familia de las enzimas acetiltransferasas de lisina tipo 3 (KAT3). Actúan a nivel epigenético, es decir, introducen modificaciones químicas en el ADN sin alterar su secuencia, lo que permite aumentar la expresión de determinados genes.
De izquierda a derecha Rafael Muñoz-Viana, Angel Barco, Beatriz del Blanco y Michal Lipinski (2)
Según explican los investigadores, en ausencia de estas dos proteínas, las neuronas pasan a un estado indiferenciado, a una especie de limbo celular, pero no mueren. Esto se debe a que el programa de supervivencia celular, que llevan a cabo otros genes llamados de mantenimiento, no depende de las proteínas CBP y p300.
Michal Lipinski, Rafael Muñoz-Viana y Beatriz del Blanco son los autores principales del equipo multidisciplinar, integrado por 14 investigadores que ha realizado el descubrimiento. El equipo ha demostrado que la eliminación conjunta de ambas proteínas en las neuronas excitadoras del cerebro anterior de ratones adultos conduce en pocos días a una severa disminución de la capacidad para coordinar movimientos (ataxia), retracción de las ramificaciones de las neuronas y reducción de su actividad eléctrica. Paralelamente, a nivel molecular tiene lugar una disminución de la regulación de los genes de las neuronas.
Anteriormente, se sabía que las proteínas CBP y P300 participan activamente en el proceso de diferenciación celular, por el que cada tipo de célula adquiere su morfología y funciones específicas, es decir su identidad. Lo que ha demostrado ahora el trabajo liderado por Ángel Barco es que precisamente estas dos proteínas son también las responsables de que la identidad celular se mantenga a lo largo de toda la vida de las neuronas.
Según Barco, se sabe desde hace tiempo que estas dos proteínas están vinculadas a algunos cánceres. Además, cuando los genes que codifican para una de ellas (CBP, y en menor medida p300) están mutados, da lugar a un síndrome denominado de Rubinstein-Taybi, asociado a discapacidad intelectual y a comportamientos del espectro autista.
Estas proteínas también podrían jugar un papel importante en el envejecimiento. Como explica Ángel Barco, aunque una pérdida de identidad tan dramática como la observada en el experimento, en el que se eliminaron las dos proteínas al mismo tiempo, no se da de forma natural, el envejecimiento y las patologías asociadas al mismo podrían estar relacionados con un deterioro del epigenoma y una pérdida parcial de identidad de algunos tipos celulares, incluidas las neuronas.
UMH – CSIC, Neutralizar un cáncer cerebral en un modelo de ratón
La actividad física prepara a las neuronas para regenerarse en caso de lesión medular