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Obtenga un resumen de dos minutos de los hallazgos del estudio del primer autor Nolan Kamitaki.

Algunas enfermedades exhiben un claro sesgo sexual, que ocurre con mayor frecuencia, golpea más fuerte o provoca diferentes síntomas en hombres o mujeres.

Por ejemplo, las condiciones autoinmunes del lupus y el síndrome de Sjögren afectan a nueve veces más mujeres que hombres, mientras que la esquizofrenia afecta a más hombres y tiende a causar síntomas más graves que en las mujeres.

Del mismo modo, los primeros informes sugieren que a pesar de tasas similares de infección, los hombres mueren de COVID-19 con más frecuencia que las mujeres, como sucedió durante brotes anteriores de las enfermedades relacionadas SARS y MERS.

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Durante décadas, los científicos han tratado de determinar por qué algunas enfermedades tienen un sesgo sexual inesperado. El comportamiento puede desempeñar un papel, pero eso explica solo una pieza del rompecabezas. Las hormonas se invocan comúnmente, pero no está claro cómo contribuyen exactamente a la disparidad . En cuanto a los genes, se han encontrado pocas respuestas, si es que hay alguna, en los cromosomas sexuales X e Y para la mayoría de las enfermedades.

Ahora, el trabajo dirigido por investigadores en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard y en el Instituto Broad del MIT y Harvard proporciona una explicación genética clara detrás del sesgo sexual observado en algunas de estas enfermedades.

Los hallazgos del equipo, informados el 11 de mayo en Nature , sugieren que una mayor abundancia de una proteína relacionada con el sistema inmune en los hombres protege contra el lupus y la enfermedad de Sjögren, pero aumenta la vulnerabilidad a la esquizofrenia.

La proteína, llamada componente 4 del complemento (C4) y producida por el gen C4 , etiqueta los desechos celulares para su pronta eliminación por las células inmunes.

Los hallazgos clave del equipo:

• Las personas con la mayoría de los  genes C4 tenían siete veces menos probabilidades de desarrollar lupus eritematoso sistémico, una afección autoinmune que puede variar de leve a potencialmente mortal, y 16 veces menos probabilidades de desarrollar el síndrome de Sjögren primario, un síndrome autoinmune sistémico caracterizado por ojos secos y boca seca, que aquellos con la menor cantidad de genes C4 . Por el contrario, aquellos con la mayoría de los genes C4 tenían 1.6 veces más probabilidades de desarrollar la esquizofrenia neuropsiquiátrica.
• Incluso en personas con perfiles genéticos de complemento similares, los genes producen más proteínas en hombres que en mujeres, lo que sesga aún más la susceptibilidad y la protección de la enfermedad.

«El sexo actúa como una lente que aumenta los efectos de la variación genética», dijo el primer autor del estudio, Nolan Kamitaki , investigador asociado en genética en el laboratorio de Steven McCarroll en HMS and the Broad.

«Todos sabemos acerca de las enfermedades que las mujeres o los hombres contraen mucho más, pero no tenemos idea de por qué», dijo Steven McCarroll , profesor de ciencias biomédicas y genética de Dorothy y Milton Flier en HMS y director de neurobiología genómica en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica en el Broad. «Este trabajo es emocionante porque nos da uno de nuestros primeros conocimientos sobre biología».

McCarroll es coautor principal del estudio con Timothy Vyse del King’s College de Londres.

Aunque la variación de C4 parece contribuir poderosamente al riesgo de enfermedad, es solo uno de los muchos factores genéticos y ambientales que influyen en el desarrollo de la enfermedad.

Los resultados del estudio informan el desarrollo continuo de medicamentos que modulan el sistema del complemento, dijeron los autores.

«Por ejemplo, los investigadores deberán asegurarse de que los medicamentos que atenúan el sistema del complemento no aumenten involuntariamente el riesgo de enfermedad autoinmune», dijo McCarroll. «Los científicos también deberán considerar la posibilidad de que tales medicamentos puedan ser de ayuda diferencial en pacientes masculinos y femeninos».

En un nivel más amplio, el trabajo ofrece una base más sólida para comprender la variación sexual en la enfermedad que la que ha estado disponible antes.

«Es útil poder pensar sobre la biología de la enfermedad sesgada por el sexo en términos de moléculas específicas, más allá de vagas referencias a ‘hormonas'», dijo McCarroll. «Ahora nos damos cuenta de que el sistema del complemento da forma a la vulnerabilidad para una amplia variedad de enfermedades».

Barrendero celular

En 2016, los investigadores dirigidos por Aswin Sekar, un ex miembro del laboratorio McCarroll que es coautor del nuevo estudio, llegaron a los titulares internacionales cuando revelaron que las variantes específicas del gen C4 subyacen al mayor factor de riesgo genético común para el desarrollo de la esquizofrenia.

El nuevo trabajo sugiere que los genes C4 confieren tanto una ventaja como una desventaja a los portadores, al igual que la variante genética que causa la enfermedad de células falciformes también protege a las personas contra la malaria.

«Las variantes del gen C4 vienen con este yin y yang de vulnerabilidad aumentada y reducida en diferentes sistemas de órganos», dijo McCarroll.

El sexo actúa como una lente que aumenta los efectos de la variación genética.

Nolan Kamitaki

HMS investigador asociado en genética

Los resultados, cuando se combinan con las ideas de trabajos anteriores, ofrecen ideas sobre lo que puede estar sucediendo a nivel molecular.

Cuando las células se lesionan, ya sea por una quemadura solar o una infección, filtran su contenido al tejido circundante. Las células del sistema inmunitario adaptativo, que se especializan en el reconocimiento de moléculas desconocidas alrededor de las células en dificultades, detectan restos de los núcleos celulares. Si estas células inmunes confunden los restos flotantes con un patógeno invasor, pueden instigar un ataque contra material que no es extraño en absoluto: la esencia de la autoinmunidad.

Los investigadores creen que las proteínas del complemento ayudan a etiquetar estas moléculas filtradas como basura para que otras células las eliminen rápidamente, antes de que el sistema inmunitario adaptativo les preste demasiada atención. Sin embargo, en las personas con niveles más bajos de proteínas del complemento, los desechos no recolectados permanecen más tiempo y las células inmunes adaptativas pueden confundirse para actuar como si los desechos fueran la causa del problema.

Como parte del nuevo estudio, Kamitaki y sus colegas midieron los niveles de proteína del complemento en el líquido cefalorraquídeo de 589 personas y el plasma sanguíneo de 1,844 personas. Descubrieron que las muestras de mujeres de 20 a 50 años tenían significativamente menos proteínas del complemento, incluyendo no solo C4 sino también C3, que activa C4, que las muestras de hombres de la misma edad.

Ese es el mismo rango de edad en el que las vulnerabilidades de lupus, Sjögren y esquizofrenia difieren según el sexo, dijo Kamitaki.

Los resultados se alinean con las observaciones previas de otros grupos de que el lupus de inicio temprano se asocia a veces con una falta completa de proteínas del complemento, que los brotes de lupus se pueden relacionar con caídas en los niveles de proteína del complemento y que una variante genética común asociada con el lupus afecta El receptor C3.

«Hubo todos estos consejos médicos», dijo McCarroll. «La genética humana ayuda a juntar esas pistas».

Dos sabores

La mayor parte de los hallazgos surgieron de análisis de genomas completos de 1.265 personas junto con datos de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de 6.700 personas con lupus y 11.500 controles.

C4 genes y proteínas pueden ser de dos tipos, C4A y C4B . Los investigadores encontraron que tener más copias del gen C4A y niveles más altos de proteínas C4A se asociaba con una mayor protección contra el lupus y el Sjögren, mientras que los genes C4B tenían un efecto significativo pero más modesto. Por otro lado, C4A estaba relacionado con un mayor riesgo de esquizofrenia, mientras que C4B no tuvo ningún efecto sobre esa enfermedad.

En los hombres, las combinaciones comunes de C4A y C4B producen una gama de 14 veces de riesgo para el lupus y la gama 31 veces de riesgo de Sjögren, en comparación con sólo 6 veces y los rangos de 15 veces en mujeres, respectivamente.

Los investigadores no esperaban que los efectos de los genes fueran tan fuertes.

Hubo todos estos consejos médicos. La genética humana ayuda a poner esas pistas juntas.

Steven McCarroll

Dorothy y Milton Flier Profesor de Ciencias Biomédicas y Genética en HMS

«Los grandes efectos genéticos tienden a provenir de variantes raras, mientras que las variantes genéticas comunes generalmente tienen efectos pequeños», dijo McCarroll. «Las variantes del gen C4 son comunes, pero son muy impactantes en el lupus y en el de Sjögren».

Aún así, los genes complementarios no cuentan la historia completa del lupus, el riesgo de Sjögren o de esquizofrenia, ninguno de los cuales es causado completamente por la genética.

«El sistema del complemento contribuye al sesgo sexual, pero es solo uno de los muchos contribuyentes genéticos y ambientales», dijo Kamitaki.

Respuestas de la diversidad

Los genes complementarios y otra familia de genes relacionados con el sistema inmunitario, llamados antígenos leucocitarios humanos o genes HLA , se intercalan en todo el mismo tramo complejo del genoma humano. Se ha demostrado que las variantes de HLA aumentan el riesgo de desarrollar otras enfermedades autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1, la enfermedad celíaca y la artritis reumatoide, y los investigadores habían creído durante mucho tiempo que algo similar estaba sucediendo con el lupus y la enfermedad de Sjögren.

Sin embargo, el culpable siguió siendo obstinadamente difícil de precisar, porque las variantes específicas en los genes HLA y C4 siempre parecían aparecer juntas en las mismas personas.

Kamitaki y sus colegas superaron este obstáculo al analizar el ADN de una cohorte de varios miles de participantes de investigaciones afroamericanas. El ADN de los participantes contenía muchas más recombinaciones entre el complemento y los genes HLA , lo que permitió a los investigadores finalmente separar las contribuciones de los genes.

«Se hizo bastante claro qué gen era responsable», dijo McCarroll. «Ese fue un verdadero regalo para la ciencia de los participantes de la investigación afroamericanos».

El descubrimiento proporciona más pruebas de que el campo de la genética se beneficiaría de la diversificación de las poblaciones que estudia, dijeron los autores.

«Realmente ayudará a la genética a expandirse más fuertemente más allá de los ancestros europeos y aprender de la variación genética y los ancestros en todo el mundo», dijo McCarroll.

«Nuestro artículo muestra el valor real de ser inclusivo en estudios genéticos a gran escala», coincidió Vyse. «El documento resuelve una controversia de 40 años en la genética sistémica de lupus eritematoso y muestra claramente que muy poco C4 y demasiado HLA promueven la autoinmunidad sistémica».

La variación de C4 podría contribuir a vulnerabilidades basadas en el sexo en otras enfermedades aún no analizadas, dijeron los autores. Todavía no está claro si C4 pertenece al sesgo sexual visto en COVID-19.

«Todavía no conocemos el mecanismo de por qué los hombres parecen enfermarse por COVID-19», dijo McCarroll. «Las moléculas de complemento son potencialmente importantes en cualquier condición inmune o inflamatoria, y en COVID-19, parece que la respuesta inmune puede ser parte de una espiral descendente en algunos pacientes. Pero aún no conocemos los detalles clave».

Realmente ayudará a que la genética se expanda con más fuerza más allá de los ancestros europeos y aprenda de la variación genética y los ancestros en todo el mundo.

Steven McCarroll

También queda por ver cómo los diferentes efectos de los genes del complemento se aplican a las personas con rasgos intersexuales , también conocidos como trastornos o diferencias en el desarrollo sexual, que no siempre se ajustan a las definiciones genéticas o biológicas de los libros de texto de hombres y mujeres.

«Eso es importante de entender», dijo McCarroll.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud / Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (subvención HG006855), NIH / Instituto Nacional de Salud Mental (subvenciones MH112491, MH105641 y MH105653), Stanley Center y el Instituto Nacional de Investigación de Salud Centro de Investigación Biomédica en Guy’s and St Thomas ‘NHS Foundation Trust y King’s College London.

El estudio incluyó la participación del grupo de trabajo sobre esquizofrenia del Consorcio de Genómica Psiquiátrica.

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La vacuna del coronavirus 

“La vacuna del coronavirus ya la teníamos, y nos la hemos cargado”

Entrevista al investigador del CSIC Fernando Valladares

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Fernando Valladares trabaja en el CSIC. Se licenció hace 30 años con premio extraordinario y se doctoró con el mismo galardón.

Su investigación aborda los impactos de los cambios climáticos en los ecosistemas terrestres, y durante la pandemia ha lanzado una serie de vídeos y artículos tremendamente llamativos, poco habituales en la prensa. Su punto de vista es macro: su premisa es que el virus es parte del ecosistema. Dice que el coronavirus puede ser el prólogo de lo que se nos viene encima si no cambiamos sustancialmente nuestra relación con la naturaleza.

Tengo la sensación de que en los últimos años se multiplican las enfermedades nuevas. El SARS, el MERS, el ébola, el zika… ¿Tenemos más información o realmente hay más brotes potencialmente peligrosos?

Hay más información y más capacidad para detectar patógenos, pero hay muchos más brotes de los que había hace 30 años. Tras esto, hay una combinación de factores. La degradación de los ecosistemas es uno fundamental: una fuente de problemas a muchas escalas. A esto hay que sumar la globalización, que hace que los patógenos viajen y contagien a una velocidad inédita. Ni la globalización es la misma ahora que hace 30 años, ni la población mundial es la misma ni el estado de la naturaleza es igual. Una zoonosis que entonces podía ser local deja de serlo a una velocidad brutal.

¿Qué es la zoonosis?

Una zoonosis es una infección humana que tiene origen en un animal, mediada por un patógeno que puede ser una bacteria, un virus, un hongo, etcétera. Si en una ciudad china se produce una zoonosis, como ha ocurrido, la globalización hace potencialmente incontrolable ese brote, a no ser que se tomen medidas drásticas a una velocidad de vértigo. A escala global, es muy difícil. El Gobierno del país en cuestión puede ocultarlo, reaccionar tarde… Hay muchos factores para que una zoonosis puntual tenga hoy consecuencias catastróficas a escala mundial.

¿Se sabe ya cuál ha sido el viaje del coronavirus desde el reino animal a nosotros?

Según la literatura científica, lo más probable hoy día es que el virus se haya originado en el murciélago. Allí ha estado mucho tiempo y ha podido evolucionar. El coronavirus específico que nos está afectando no es exactamente igual, ha mutado en otras especies animales intermedias. No se sabe exactamente cuántas y cuáles. Es una investigación tan apasionante como difícil, casi hay que cantar bingo, porque estudias el parentesco filogenético y te haces con una lista de sospechosos, pero luego has de dar con un ejemplar concreto que tenga el virus.

En este sentido, se habla del pangolín como ‘culpable’, pero me parece que se crea una imagen errónea, porque en esa ‘culpa’ sería fundamental la acción humana con esos animales. ¿Me equivoco?

No, claro que no. Es exactamente así. Primero, el que ha buscado el contacto con el animal no ha sido el animal. Segundo, en muchos de los casos, el animal es infeccioso porque lo hemos fastidiado.

¿El virus es parte del ecosistema?

Sí. Tenemos que insistir muchísimo en que virus y patógenos hay por todos lados. Hay en el ladrillo de la entrada de mi casa, en una explotación forestal, en nuestras mascotas. Nunca vamos a poder matarlos a todos: no podemos matar a todos los murciélagos, a todos los pangolines, a todas nuestras mascotas, ¡a los ladrillos! Los virus están ahí. Lo que importa es en qué cantidad, y si estamos aumentando las posibilidades de que patógenos nuevos, para los que nuestro sistema inmune no está preparado, de pronto entren en juego. Si no es este virus, habrá otros. La cuestión no es “muerto el perro se acabó la rabia”, porque vendrá otra cosa, y lo transportará el gato, o el ratón. Demonizando bichos no vamos a arreglar nada.

Podría sonar paradójico, pero ¿a más especies animales menos posibilidades de que un animal nos pase un virus?

Sí. Lo que necesitamos son muchos bichos. Es el cambio de paradigma en el que yo quiero insistir. Vemos las selvas y otros parajes naturales salvajes con un temor ancestral. Nos parecen muy peligrosos para la especie humana respecto de las enfermedades. Pueden serlo, desde luego: puedes pillar un patógeno raro allí, pero esto sería una circunstancia muy local. Sin embargo, este proceso empieza a ser peligroso para la humanidad cuando los contactos aumentan de forma masiva. No es lo mismo que vaya un pequeño grupo de investigadores a la selva que grupos de turistas en autobús. Todas estas actividades llevan consigo una degradación del hábitat. Si tienes que hacer una carretera para llegar, empiezas a perder especies en el camino. Y aquí es donde entran los mecanismos que yo comento: la biodiversidad, un sistema natural rico en especies, nos protege; su degradación nos amenaza.

¿Cómo nos protege la biodiversidad, exactamente?

Cuando hay muchas especies distintas, animales grandes y pequeños, carnívoros y herbívoros, mamíferos y reptiles, etc., se establecen relaciones de competencia, de depredador y presa, parasitismos, etcétera. Esta diversidad de interacciones hace que unas especies controlen a otras y regulen su población. Bien: ahora estamos en un escenario en el que no sabemos cuántos hospedadores hay para este virus.

Pero sí sabemos que, en un sistema rico en especies, ningún hospedador favorable para el virus va a sufrir una explosión demográfica, porque su población está controlada por las otras. En cambio, si desaparecen especies, se puede dar la mala casualidad de que empiece a aumentar demográficamente una especie que es portadora de un patógeno potencialmente malo para nosotros. De manera que el primer nivel en que nos protege la biodiversidad es este: grupos de especies que controlan grupos de especies en un equilibrio.

¿Es lo que usted llama “dilución de la carga vírica”?

Está relacionado, pero es distinto. Hay muchas especies potencialmente portadoras del virus, pero has de pensar que no en todas las especies el virus va igual de bien. En algunas, donde el virus va un poco peor, se produce un efecto cortafuegos. Esto se ha visto ya con evidencias. Siempre pongo el ejemplo de la enfermedad de Lyme, en este caso una bacteria, en la Costa Este de América del Norte. Esta enfermedad la transmiten las garrapatas, pero para ello tienen que estar un tiempo chupándole la sangre a algún mamífero. Entre los animales que tenían esta bacteria, y por tanto se la pasaban a la garrapata, que nos la pasaba a nosotros, estaban las zarigüeyas y los ratones. Pues bien: los ratones tienen una carga vírica muy alta, y las zarigüeyas muy baja.

Cuando la biodiversidad está repartida entre ratones y zarigüeyas, la carga patógena media en las garrapatas que parasitan ambas especies es más baja que cuando desaparecen las zarigüeyas porque nos hemos cargado su hábitat natural. Desde este momento, los ratones transmiten la enfermedad de Lyme de forma mucho más directa y efectiva. Ahí te has quedado sin ‘dilución de la carga vírica’, y estás ante un nuevo brote con alta incidencia en humanos.

¿Cómo afectan las condiciones sanitarias de un mercado, por ejemplo, en la capacidad de contagio de un animal que venden allí?

A los animales les pasa lo mismo que a nosotros. Si a ti te tienen metido en una jaula, te transportan 800 kilómetros y te dan de comer mal, y te hacinan, y te tienen así varios días hasta que por fin te venden para que te coman, tú has estado unos cuantos días estresado y tu sistema inmune baja, de manera que tu carga vírica sube. Esto no solo pasa con el coronavirus. Siempre pongo el ejemplo del herpes zóster: virus que tenemos y que, cuando el sistema inmune está bien, ni nos damos cuenta, pero en cuanto baja y aumenta nuestra carga vírica, se desarrollan los síntomas y nos convertimos en

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