Los mapas espaciales del melanoma revelan cómo interactúan las células individuales a medida que avanza el cáncer
El melanoma es un cáncer un tanto inusual, que florece ante nuestros propios ojos, a menudo en la piel expuesta al sol, y puede convertirse rápidamente en mortal, ya que vuelve nuestra propia piel contra nosotros y se propaga a otros órganos.
Afortunadamente, cuando se detecta temprano, el melanoma a menudo se puede curar con una cirugía simple, y ahora existen mejores tratamientos para los casos avanzados, incluidas las inmunoterapias que preparan el sistema inmunológico del paciente para combatir el cáncer.
Sin embargo, aún se desconoce mucho sobre el melanoma, incluidos los detalles de cómo se desarrolla en las primeras etapas y cómo identificar y tratar mejor los casos tempranos más peligrosos.
Ahora, un equipo de la Escuela de Medicina de Harvard ha creado mapas espaciales a nivel de una sola célula que revelan, con un detalle sin precedentes, cómo las células del melanoma y las células cercanas, incluidas las células inmunitarias, interactúan a medida que se desarrolla un tumor.
Los mapas, descritos en Cancer Discovery, ofrecen información sobre cómo cambian las interacciones entre las células a medida que avanza el melanoma y cómo las células cancerosas suprimen el sistema inmunitario a medida que toman el control.
«El objetivo principal era comprender los eventos tempranos en el melanoma que conducen al desarrollo de un tumor», dijo el autor principal l Ajit Nirmal , investigador de la Facultad de Medicina de Harvard.
El equipo de HMS está construyendo los mapas en un atlas de melanoma que estará disponible gratuitamente para la comunidad científica como parte de la Red de Atlas de Tumores Humanos del Instituto Nacional del Cáncer. Esperan que eventualmente, el atlas pueda servir como punto de partida para que los científicos estudien cómo prevenir el melanoma y cómo tratarlo en sus etapas iniciales antes de que se convierta en un cáncer en toda regla. El objetivo final de estos esfuerzos es ayudar a los médicos a diagnosticar el melanoma y ayudarlos a recetar un tratamiento personalizado basado en el perfil tumoral individual de cada paciente.
«Esta fue una oportunidad para estudiar el melanoma en sus inicios y recopilar un recurso de información que podemos compartir con la comunidad», dijo Sandro Santagata , profesor asociado de patología del HMS en el Brigham and Women’s Hospital y coautor principal del artículo. con Peter Sorger , profesor de Farmacología de Sistemas del HMS Otto Krayer.
Mapeando lo desconocido
En los últimos años, una cantidad considerable de investigación sobre el melanoma se ha centrado en dos áreas: la secuenciación de ADN de muestras de tumores tempranos para comprender los cambios genéticos que ocurren a medida que surge este cáncer en particular y la secuenciación de ARN de una sola célula del entorno inmediato del tumor, el llamado microambiente tumoral: para perfilar los tipos de células presentes. Sin embargo, los investigadores han permanecido en gran medida en la oscuridad acerca de cómo las células tumorales y las células cercanas se organizan físicamente en el espacio, y cómo estas células interactúan a nivel molecular a medida que se desarrolla el melanoma.
“Lo que aún no sabemos es cómo se organiza el microambiente para permitir que crezca un tumor”, dijo Nirmal. «En teoría, se supone que las células inmunitarias identifican las células tumorales y las eliminan muy rápidamente, pero claramente algo salió mal, y esa es una de las principales razones por las que queremos una resolución espacial».
Tal resolución espacial, junto con datos moleculares a escala fina, fue posible de lograr recientemente con el advenimiento de tecnologías de imagen unicelulares más avanzadas, incluida la inmunofluorescencia cíclica, o CyCIF, una técnica de imagen multiplexada , desarrollada por el laboratorio Sorger.
En el nuevo artículo, los investigadores combinaron datos de imágenes CyCIF con microscopía 3D de alta resolución y secuenciación de ARN a escala fina para crear mapas que capturen dónde se encuentran las células y cómo interactúan a medida que el tejido normal se transforma en melanoma.
En el nuevo artículo, los investigadores combinaron datos de imágenes CyCIF con microscopía 3D de alta resolución y secuenciación de ARN a escala fina para crear mapas que capturen dónde se encuentran las células y cómo interactúan a medida que el tejido normal se transforma en melanoma.
“Podemos ver todo, desde piel normal hasta lesiones tempranas y melanoma invasivo, a veces todo en una sola pieza de tejido”, dijo Santagata. “Terminas con este mapa de cómo se está desarrollando el melanoma justo frente a ti”.
Los mapas revelan lo que Santagata describe como “la batalla entre las células tumorales y las células inmunitarias” que da como resultado que el melanoma sucumba cuando las células inmunitarias vencen y el melanoma progrese cuando las células tumorales ganan.
Específicamente, los mapas mostraron que en las primeras etapas del melanoma, las llamadas lesiones precursoras estaban compuestas por tipos y proporciones de células similares a las de la piel normal, pero estas células tenían un patrón de interacción drásticamente diferente, que incluía signos de inmunosupresión.
“Esto indica que probablemente haya algún nivel de reestructuración dentro del microambiente tumoral que podría potencialmente ayudar al desarrollo del tumor”, dijo Nirmal.
En el melanoma temprano, la PD-L1, una proteína que suprime el sistema inmunitario y permite que el cáncer florezca, no se expresaba en las células tumorales, pero estaba presente en las células inmunitarias adyacentes llamadas células mieloides. A medida que el tumor crecía, las células mieloides que expresaban PD-L1 interactuaban cada vez más con las células T preparadas para destruir las células tumorales. Esta interacción entre las células inmunitarias, en lugar de entre las células cancerosas y las células inmunitarias, puede ser un mecanismo que utiliza el cáncer para reprimir el sistema inmunitario para que pueda progresar sin control.
“Eso puede significar que el sistema inmunitario está siendo suprimido o inactivado por sí mismo, y no directamente por el cáncer”, dijo Sorger.
Una reconstrucción en 3D de dos células inmunitarias, una célula mieloide y una célula T asesina, que interactúan. Esta interacción suprime la capacidad de las células T para destruir las células cancerosas, protegiendo así al tumor del sistema inmunitario y permitiéndole crecer.
Las inmunoterapias que inhiben PD-L1 y su compañero de unión PD-1 y, por lo tanto, desencadenan el sistema inmunitario contra el tumor, han revolucionado el tratamiento del melanoma avanzado. Sin embargo, no todos los pacientes con melanoma responden, y estas terapias no han sido tan efectivas en el tratamiento de algunos otros tipos de cáncer. Por lo tanto, Sorger espera que la investigación básica sobre la expresión de PD-L1 proporcione una base para comprender qué pacientes con melanoma tienen más probabilidades de beneficiarse de las inmunoterapias y cómo los científicos pueden hacer que las terapias funcionen en más tipos de cáncer. Los conocimientos también pueden iluminar las estrategias terapéuticas para los melanomas que siguen siendo resistentes a los tratamientos disponibles.
En el melanoma más avanzado, el estado de las células cancerosas difería según su ubicación física. Las células en el medio de un tumor que estaban rodeadas por otras células cancerosas se comportaron de manera marcadamente diferente a las células en los bordes exteriores del tumor que podrían interactuar con las células inmunitarias cercanas y las células del estroma. Este hallazgo sugiere que esta mezcla celular, conocida como heterogeneidad tumoral, puede deberse en parte a los cambios epigenéticos que ocurren en las células tumorales a medida que interactúan con otros tipos de células, dijo Nirmal. Comprender la heterogeneidad del tumor es importante, agregó, para comprender por qué y cómo algunas partes de un tumor sobreviven al tratamiento, mientras que otras no, especialmente en el contexto de terapias que se dirigen a vías moleculares específicas.
Alejar
En conjunto, los hallazgos demuestran que «estos entornos locales involucran muchas más interacciones físicas entre las células de lo que podríamos haber pensado», dijo Sorger. «Las células están en realidad en una red de comunicación increíblemente densa».
“Los vecindarios de las células tumorales y las interacciones entre las células nos dicen cómo puede progresar el tumor, y esa es una forma completamente nueva de biomarcador que no se ha aplicado antes”, agregó Santagata. “Con estos nuevos mapas espaciales, tenemos la capacidad de vincular las interacciones celulares con el comportamiento fisiológico y, eventualmente, con los resultados clínicos”.
Podemos ver todo, desde piel normal hasta lesiones tempranas y melanoma invasivo, a veces todo en una sola pieza de tejido. Terminas con este mapa de cómo se está desarrollando el melanoma justo frente a ti.
Sandro Santagata
Profesor asociado de patología de HMS en Brigham and Women’s Hospital y coautor principal del artículo.
Con el artículo, los investigadores están publicando el conjunto de datos de melanoma basado en imágenes más grande hasta la fecha, y todo el conjunto de datos estará disponible gratuitamente a través de Minerva, una herramienta de visualización en línea que el laboratorio desarrolló para hacer que los datos complejos sean más fáciles de entender y usar. Ahora, el equipo está trabajando para agregar más muestras de melanoma al proyecto, con el objetivo de comprender mejor qué características e interacciones pueden considerarse típicas.
“Queremos poder decir lo que sucede de manera recurrente, en lugar de idiosincrásico. La cantidad tiene una calidad propia, por lo que escalar esto es un paso crítico”, dijo Sorger.
Los investigadores están construyendo los mapas en un atlas de melanoma de código abierto dentro de la Red de Atlas de Tumores Humanos que captura la gama completa de interacciones moleculares entre células en diferentes etapas de la enfermedad. Prevén que el atlas tenga un impacto similar al de los atlas anteriores sobre la genómica del cáncer , incluido el Atlas del Genoma del Cáncer. En última instancia, esperan que su trabajo impulse nuevos conocimientos sobre el melanoma que conduzcan a tratamientos individualizados con objetivos de precisión basados en las características del tumor de un paciente.
“No hay medicina de precisión sin diagnóstico”, dijo Sorger, sin embargo, entre el 85 y el 90 por ciento de los cánceres se diagnostican basándose únicamente en muestras de tejido. Piensa que el proceso de diagnóstico y tratamiento del melanoma podría mejorarse mediante la incorporación de técnicas de imágenes multiplexadas, como CyCIF, que brindan información molecular a escala fina sobre el ecosistema del tumor y comparan los resultados con un atlas de melanoma.
El estudio fue financiado por los NIH (U2C-CA233262; K99-CA256497), el Centro Ludwig del HMS, el NCI (R50-CA252138), la Fundación Médica Finlandesa y la Fundación Relander.
Otros autores incluyen a Zoltan Maliga, Tuulia Vallius, Alyce Chen, Connor Jacobson, Roxanne Pelletier, Clarence Yapp, Raquel Arias-Camison y Yu-An Chen de HMS; y Christine Lian, George Murphy y Brian Quattrochi del Brigham and Women’s Hospital.
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