Llega un nuevo antibiótico

Hemos hablado con frecuencia de la crisis antibiótica, pero hoy ¡tenemos buenas noticias! Un nuevo personaje ha llegado al universo de los antibióticos, y podría haber venido para quedarse. Dicen de él que es un “caballo de troya”, aunque más bien recuerda a un superhéroe enmascarado, o quizás a Superman… astutamente oculto tras sus gafitas. Se llama cefiderocol y es una cefalosporina modificada con un sideróforo.

Superman se esconde tras las famosas gafas de Clark Kent. En la misma línea, cefiderocol es una cefalosporina escondida tras un pequeño grupo químico, un catecol, para pasar por un sideróforo.

Las cefalosporinas son antibióticos betalactámicos, de la familia de la penicilina. Se trata de una familia muy amplia, que incluye varias generaciones de fármacos, algunos que se utilizan en atención primaria y otros que son de uso hospitalario. Tienen muy buenas propiedades farmacológicas (espectro de actividad, tolerancia, etc.) y por eso están entre los antibióticos más útilizados. Pero como está pasando con todos los antibióticos, su uso se ha visto condicionado y amenazado por la aparición de resistencias.

Las cefalosporinas, como todos los betalactámicos, actúan inhibiendo la síntesis del peptidoglicano de la pared bacteriana y las resistencias se deben normalmente a la producción de betalactamasas que las destruyen. En las bacterias gram negativas pueden producirse además mutaciones que alteran de diversas formas la permeabilidad de las células, dificultan el acceso de los antibióticos a sus dianas y aumentan el nivel de resistencia aún más.

Cefiderocol, la nueva cefalosporina, tiene actividad contra un amplio espectro de patógenos bacterianos, incluyendo a las especies de bacterias multirresistentes más frecuentes (las de Prioridad 1 en la lista de la OMS). Además, es resistente a la mayoría de las betalactamasas, incluyendo las carbapenemasas. Estas propiedades lo convierten en un antibiótico muy interesante y con un gran potencial. Pero lo que es más novedoso es que la molécula incorpora un sideróforo que le facilita la entrada a las células por una vía diferente a la habitual.

Veamos esto último. Las bacterias, como todas las células, necesitan pequeñas cantidades de hierro que participa como elemento catalizador en numerosas reacciones enzimáticas. Y uno de nuestros mecanismos de defensa es utilizar una serie de proteínas (ferritina, transferrina) que capturan y secuestran los iones de hierro libres. Cuando una bacteria consigue penetrar en el torrente sanguíneo, se encuentra en un medio hostil, que no sólo no tiene hierro libre que pueda utilizar, sino que le arranca el suyo propio y la bacteria muere o queda muy debilitada. Pero por supuesto, algunas especies han encontrado la forma de contraatacar: fabrican y secretan al medio sideróforos, pequeñas moléculas que tienen una altísima afinidad por los iones de hierro y pueden recoger los pocos que queden libres en el medio, o incluso arrancárselos a nuestras proteínas captadoras. Además, producen proteínas receptoras de membrana que reconocen específicamente a los sideróforos cuando están cargados con hierro, los capturan y los transportan al interior de la célula,

proporcionandole así el hierro necesario para crecer y producir una infección.

Cuando se produce una infección por un patógeno gram negativo multirresistente, es muy, muy probable que el patógeno en cuestión tenga receptores para los catecoles (el sideróforo que tiene cefiderocol). Al administrar cefiderocol al paciente, el sideróforo del antibiótico se carga con un átomo de hierro y los receptores de la membrana externa del patógeno lo reconocen y lo transportan hacia el interior junto con el resto de la molécula. De esta manera, la bacteria captura y concentra activamente el antibiótico y una vez dentro éste puede ejercer su actividad antibiótica. Por eso le llaman caballo de Troya.

Por supuesto si la bacteria dejase de expresar el receptor se volvería resistente al antibiótico, pero eso tendría un precio, porque disminuiría su capacidad de captación de hierro. La estrategia es realmente brillante… cuando funciona, porque anteriormente ya se habían desarrollado algunas moléculas similares que fracasaron. Sin embargo por el momento las noticias son buenas. Cefidorocol ha superado satisfactoriamente un ensayo clínico en fase II dirigido a infecciones graves. Aún le queda un camino por recorrer antes de ser comercializado, pero las perspectivas son positivas. Además, una vez abierto el camino, es previsible que otras empresas opten por seguirlo y pronto surjan competidores. Y eso es lo que se necesita, movimiento. No hay duda de que ésta no será la última palabra. Aparecerán nuevas resistencias, nuevas betalactamasas, y mecanismos alternativos de captación de hierro, pero así es la evolución biológica, no podemos parar. Como decía la Reina Roja  “aquí, es preciso correr mucho para permanecer en el mismo lugar” (L. Carroll, A través del espejo y lo que Alicia encontró allí).

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REFERENCIAS

Choi J.J. y McCarthy M.W. Cefiderocol: a novel siderophore cephalosporin. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(2):193-197. doi: 10.1080/13543784.2018.1426745.

Górska A. et al. Siderophore-drug complexes: potential medicinal applications of the ‘Trojan horse’ strategy. Trends Pharmacol Sci. 2014;35(9):442-9. doi:10.1016/j.tips.2014.06.007.

Huttner A. Cefiderocol in context. Lancet Infect Dis 2018 doi:10.1016/S1473-3099(18)30615-7

Portsmouth, S. et al. Cefiderocol versus imipenem-cilastatin for the treatment of complicated urinary tract infections caused by Gram-negative uropathogens: a phase 2, randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2018 doi:10.1016/S1473-3099(18)30554-1