Las vacunas que protegen coronavirus y otra pandemia
Las vacunas que pueden proteger contra muchos coronavirus podrían prevenir otra pandemia
Science | AAAS (sciencemag.org)
En 2017, tres investigadores líderes en vacunas presentaron una solicitud de subvención con un objetivo ambicioso. En ese momento, nadie había demostrado que una vacuna pudiera detener ni siquiera un coronavirus beta, el notorio grupo viral que se sabía que incluía los agentes letales del síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS), así como varios causas del resfriado común y muchos virus de los murciélagos. Pero estos investigadores querían desarrollar una vacuna contra todos ellos.
Los revisores de subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) consideraron que el plan era «sobresaliente». Pero le dieron a la propuesta un puntaje de prioridad baja, condenando su oferta de financiamiento. «La importancia para el desarrollo de una vacuna contra el pan-coronavirus puede no ser alta», escribieron, aparentemente sin estar convencidos de que los virus representen una amenaza global.
Cómo han cambiado las cosas.
A medida que el mundo se acerca a los 3 millones de muertes por el último coronavirus en el centro de atención, el SARS-CoV-2, el NIAID y otros patrocinadores han tenido un cambio importante de opinión. En noviembre de 2020, la agencia solicitó solicitudes para «premios de emergencia» para perseguir el desarrollo de la vacuna contra el pancoronavirus. Y en marzo, la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), una organización internacional sin fines de lucro lanzada en 2017, anunció que gastaría hasta $ 200 millones en un nuevo programa para acelerar la creación de vacunas contra los coronavirus beta, una familia que ahora incluye el SARS. CoV-2.
La amenaza de otra pandemia de coronavirus ahora parece muy real. Más allá de los murciélagos, los coronavirus infectan a camellos, aves, gatos, caballos, visones, cerdos, conejos, pangolines y otros animales de los que podrían saltar a poblaciones humanas con poca o ninguna inmunidad, como la mayoría de los investigadores sospecha que hizo el SARS-CoV-2. “Lo más probable es que, en los próximos 10 a 50 años, tengamos otro brote como el SARS-CoV-2”, dice el biólogo estructural Andrew Ward de Scripps Research, uno de los científicos que presentó la propuesta de 2017 rechazada por el NIAID.
La agencia aún no ha entregado ninguno de sus nuevos premios, pero el laboratorio de Ward ya está buscando una vacuna dirigida a un subconjunto de coronavirus beta. Unas dos docenas de otros grupos de investigación en todo el mundo tienen en marcha proyectos similares de vacunas contra el pancoronavirus. Sus enfoques incluyen nuevas nanojaulas con partículas virales, la técnica de ARN mensajero (ARNm) de vanguardia en el corazón de las vacunas COVID-19 probadas y cócteles de virus inactivados, el pilar de las vacunas pasadas. Algunos equipos incluso han publicado resultados prometedores de las pruebas con animales de los primeros candidatos.
Ninguna vacuna contra el pancoronavirus ha entrado en ensayos en humanos, y cómo evaluar la protección de un candidato contra enfermedades que aún no han surgido sigue siendo un desafío. Tampoco está claro cómo podría usarse una vacuna de este tipo. Una posibilidad: mantenerlo en reserva hasta que surja una nueva amenaza humana. “Podríamos ser capaces de preparar a todos para que obtengan un nivel básico de inmunidad” contra el virus emergente, ganando tiempo para hacer una vacuna más específica, dice Ward.
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En comparación con la gripe y el VIH, esto será relativamente fácil de lograr.
A pesar de las muchas incógnitas, el rápido éxito de las vacunas contra el SARS-CoV-2 ha despertado optimismo. Este coronavirus no parece particularmente difícil de frustrar con una vacuna, lo que genera esperanzas de que el sistema inmunológico también pueda ser entrenado para burlar a sus parientes. Los sobrevivientes del SARS hace años brindan más aliento: algunos de sus anticuerpos, un recuerdo inmunológico de ese encuentro viral, también pueden obstaculizar la infectividad del SARS-CoV-2 en las placas de laboratorio.
Barney Graham del NIAID, quien ayudó a desarrollar la vacuna COVID-19 de ARNm de Moderna, comparte el optimismo sobre las vacunas contra el pancoronavirus. “En comparación con la gripe y el VIH, esto será relativamente fácil de lograr”, predice.
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A PRINCIPIOS DE ESTE AÑO , Hannah Turner, una técnica de Scripps Research que trabaja con Ward, examinó fría y detenidamente una proteína ahora infame: el pico del SARS-CoV-2, que permite que el virus infecte células y está en el corazón de varios vacunas COVID-19 exitosas. Todos los coronavirus tienen estos picos, que crean la apariencia distintiva en forma de corona que les valió su nombre, y la mayoría de los esfuerzos de vacunas contra el pancoronavirus tienen como objetivo despertar una respuesta inmune a alguna parte de la proteína del pico.
En esta mañana de febrero, Turner mezcla copias hechas en laboratorio del pico de SARS-CoV-2 con anticuerpos “ampliamente neutralizantes” recolectados de pacientes con COVID-19. Estos anticuerpos evitan poderosamente que múltiples variantes de SARS-CoV-2, así como el virus del SARS original, SARS-CoV, infecten células susceptibles en estudios de probeta. Turner luego congela las mezclas de anticuerpos y picos con nitrógeno líquido y coloca los cristales resultantes en un microscopio de $ 4 millones del tamaño de tres refrigeradores. Comienza a bombardear las muestras con hasta 200 kilovoltios de electrones para mapear los complejos pico-anticuerpo a resolución atómica, una técnica cada vez más popular llamada microscopía crioelectrónica (crio-EM).
Lo que se asemeja a una vista de telescopio de paisajes lunares se despliega a través de cuatro monitores. El ojo entrenado de Turner detecta las proteínas de pico cristalizadas, agrupadas en grupos de tres llamados trímeros y salpicadas de anticuerpos. Ella señala una de las estructuras en forma de abanico. «Es muy bueno», dice ella. «Esto es lo que quieres ver».
Las computadoras en los próximos días clasificarán 1100 ángulos diferentes de su muestra, migrando las mejores vistas al software que crea un magnífico «mapa final» de picos con un anticuerpo adjunto, con una resolución que se acerca a los 3 angstroms, solo un poco más gruesa. que una hebra de ADN. Al crear retratos similares de picos de muchos coronavirus diferentes con anticuerpos ampliamente neutralizantes unidos a ellos, Ward espera identificar segmentos cortos de la proteína, los llamados epítopos, clave para esa unión para todos los patógenos. Ward cree que esos epítopos son la clave para diseñar una vacuna que pueda desencadenar un amplio ataque inmunológico contra los coronavirus.
Encontrar la mejor toma
Con el objetivo de prevenir una futura pandemia como el COVID-19, los científicos están buscando formas de inmunizar a las personas contra muchos, si no todos, los coronavirus. Varias estrategias para estas vacunas contra el pancoronavirus se centran en el pico, la proteína de superficie común a todos los miembros de la familia viral.
No se sabe que los coronavirus gamma y delta, que se encuentran principalmente en aves y cerdos, infecten a los humanos, por lo que los desarrolladores de vacunas les han prestado poca atención. Hay más interés en los alfa coronavirus porque dos causan resfriados en los humanos. Pero son las beta las que atraen el mayor esfuerzo, y en particular los sarbecovirus, un subconjunto que incluye el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV, pero no el MERS más genéticamente distinto y sus parientes. Los sarbecovirus son los objetivos de Ward y Burton es optimista. “Ya sabemos que se pueden obtener anticuerpos bastante buenos que actúan contra el SARS-CoV y el -2”, dice. Las vacunas que protegen coronavirus y otra pandemia
Ralph Baric de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, que ha estudiado los coronavirus durante 35 años, ve a este subgrupo como la principal amenaza. “El hecho de que el SARS-CoV-2 esté aquí no significa que vaya a proporcionar algún tipo de protección seria contra otro sarbecovirus que no salga de los reservorios zoonóticos”, dice. Y si un «SARS-CoV-3» saltó a una persona infectada con el virus pandémico actual y creó algo más letal al intercambiar regiones genéticas, y los coronavirus con frecuencia se recombinan, esa es la realización de una película de terror de Hollywood.
WARD Y OTROS EN ESTE campo incipiente están siguiendo el ejemplo de los éxitos de las vacunas, desde la poliomielitis hasta el virus del papiloma humano, que dependen de la combinación de componentes de múltiples formas de un patógeno: hasta 23 formas de una molécula de azúcar en una vacuna contra la enfermedad neumocócica. por ejemplo, para aumentar la amplitud de la protección. Aunque Ward todavía se encuentra en las primeras etapas del proceso de diseño, tratando de identificar los objetivos virales conservados que quiere que alcance una vacuna, la bióloga estructural Pamela Bjorkman del Instituto de Tecnología de California está un poco más adelante. Su equipo ha evaluado recientemente vacunas candidatas contra el pancoronavirus en ratones. Las vacunas que protegen coronavirus y otra pandemia
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Bjorkman y sus colaboradores eligieron una porción de pico de una variedad de beta coronavirus: SARS-CoV y SARS-CoV-2, un virus aislado de un pangolín y cinco virus de murciélago. Utilizaron el dominio de unión al receptor de cada virus (RBD), la región de pico que inicia una infección al acoplarse a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), una proteína en las células humanas. El RBD es el objetivo aparente de la mayoría de los anticuerpos que frustran el SARS-CoV-2.
Las comparaciones de los genes de ARN que codifican los picos mostraron que la sección superior del RBD variaba mucho, pero la parte inferior se conservaba en los diferentes virus. De modo que los investigadores crearon ocho multímeros (pequeñas proteínas) a partir de las secuencias de ARN conservadas. Luego, fijaron combinaciones de ellos en la superficie de una nanopartícula construida a partir de una proteína bacteriana para crear varias vacunas en «mosaico». En teoría, un mosaico produciría anticuerpos que protegen contra los virus conocidos y, dado que las secuencias se conservan, la vacuna también podría proteger contra parientes lejanos de esos virus.
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El año pasado, Bjorkman y sus colegas inyectaron a ratones algunas de sus vacunas en mosaico. Informan en la edición del 12 de febrero de Science que en placas de laboratorio, los anticuerpos recolectados de los ratones neutralizaron poderosamente la infectividad de una amplia gama de sarbecovirus , incluidos los que no se usaron para fabricar la vacuna.
Graham, quien trabajó en vacunas contra el pancoronavirus incluso antes de la pandemia, razona que todo el trímero de pico podría estimular una protección inmunológica mejor o más amplia que solo los RBD. Su equipo tomó trímeros de picos de SARS-CoV-2 y dos beta coronavirus que causan resfriados humanos y los colocó en nanocajas maleables, hechas de dos proteínas diferentes desarrolladas por el biólogo computacional Neil King de la Universidad de Washington (UW), Seattle. El grupo NIAID también está utilizando un segundo andamiaje: nanopartículas creadas a partir de ferritina, una proteína de la sangre que normalmente secuestra y libera hierro.
En una tercera estrategia, Graham prevé dar a las personas una serie de vacunas, cada una de las cuales contiene trímeros de un miembro diferente del género beta, para crear una amplia defensa contra los virus. «Es lo que hacemos ahora mismo para la influenza, básicamente, solo que ocurre durante toda la vida en lugar de más deliberadamente en un período de tiempo más corto», dice. (La vacuna contra la gripe contiene proteínas de superficie de tres o cuatro cepas de ese virus y, a medida que muta, los fabricantes de vacunas cambian los ingredientes anualmente).
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Al colocar proteínas de pico en nanopartículas, los desarrolladores de vacunas tienen como objetivo seguir el estilo de los restaurantes de lujo, donde la presentación importa casi tanto como la comida en el plato. El objetivo es satisfacer los gustos de las células B, las células inmunitarias que bombean los anticuerpos. Las células identifican a los extranjeros usando proteínas en forma de Y llamadas inmunoglobulinas en sus superficies. (Cuando se secretan, las mismas proteínas son anticuerpos). Las células B responden con más fuerza cuando cada brazo se adhiere a un epítopo diferente. King dice que las nanocajas son ideales para presentar epítopos de esta manera. “Podemos controlar el espaciado y la geometría [de las piezas virales] de una manera mucho más precisa que nadie antes”, dice.
El entrecruzamiento de células B resultante prepara a legiones de células para escupir lo que los investigadores han denominado «superanticuerpos» por su potencia notablemente alta. Estos superanticuerpos se suman a la amplitud de protección de una vacuna porque incluso cuando no son una combinación perfecta para una cepa, aún conservan algo de actividad neutralizante.
Vacunas para coronavirus
El biólogo estructural Andrew Ward estudia los rincones y grietas de una proteína de pico de coronavirus en busca de características comunes a los picos en otros miembros de la familia del virus.
El grupo de Baric está explorando una forma diferente de presentar diversos antígenos. En lugar de colocarlos en andamios, el equipo usa ARNm que codifica una proteína quimérica que mezcla y combina diferentes partes de la espiga de primos distantes del sarbecovirus humano y de murciélago. “Spike es realmente plástico, por lo que es una especie de diseño modular”, dice Baric. «Puede mover los componentes sin ningún problema». Cuatro de estas quimeras de pico de ARNm protegieron sólidamente a los ratones de una variedad de desafíos con sarbecovirus humanos y de murciélago, informaron Baric, Hayes y sus colegas en una preimpresión de bioRxiv publicada el 12 de marzo.
Junto con las estrategias calculadas, la suerte también puede ayudar en la búsqueda de una vacuna contra el pancoronavirus. Barton Haynes y su equipo de la Universidad de Duke, en colaboración con el grupo de Baric, diseñaron recientemente una vacuna que contiene un SARS-CoV-2 RBD en una nanopartícula de ferritina. Diseñado como una dosis de refuerzo para las vacunas de ARNm COVID-19, resultó ser mucho más versátil. En los monos, funcionó según lo previsto contra el SARS-CoV-2. Pero para sorpresa de los investigadores, los anticuerpos extraídos de los monos vacunados también neutralizaron el SARS-CoV y dos coronavirus de murciélago relacionados en estudios de laboratorio.
Una pista de esta protección sorprendentemente amplia se produjo cuando el equipo aisló un anticuerpo de una persona que se había recuperado del SARS hace muchos años. También podría neutralizar una amplia gama de sarbecovirus, y resultó unirse estrechamente al mismo RBD utilizado en su refuerzo de la vacuna COVID-19. Un análisis estructural del anticuerpo unido al RBD muestra que se adhiere al lado del dominio, no a la región superior favorecida por la mayoría de los anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna. Las vacunas que protegen coronavirus y otra pandemia
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Debido a que este anticuerpo no interfiere con los que se adhieren a la parte superior, Haynes cree que una vacuna diseñada para desencadenarlo y los anticuerpos neutralizantes más comunes podrían proporcionar un golpe doble a múltiples virus. Él espera que los ensayos clínicos de esta idea puedan comenzar dentro de los 6 meses.
ALGUNOS GRUPOS HAN alejado su mirada del RBD, en términos moleculares. Spike tiene una cabeza, que incluye el RBD, y un tallo, conocido como S2, que varía poco entre los coronavirus. «La subunidad S2 es, con mucho, la parte más conservada del pico de coronavirus», dice Jason McLellan, biólogo estructural de la The University of Texas at Austin (utexas.edu) coautor de la propuesta de subvención fallida con Ward.
Después de que el pico aterriza en un receptor celular humano, una enzima del coronavirus corta la cabeza, o S1, para exponer el tallo. Eso entonces, sí, dispara la célula e inicia la fusión que permite que el virus descargue su carga genética. Las respuestas inmunes contra S2 pueden descarrilar ese proceso clave, aunque el tallo no siempre es lo suficientemente visible normalmente para iniciarlas.
Hace unos años, McLellan desarrolló una vacuna a partir del S2 del virus MERS que protege a los ratones del virus con la misma eficacia que las vacunas que presentan el pico completo. Los anticuerpos producidos por la vacuna también se unen, pero no neutralizan, SARS-CoV, SARS-CoV-2 y un coronavirus beta del resfriado humano. El laboratorio de McLellan ahora está realizando crio-EM de conjugados anticuerpo-tallo, utilizando S2 de SARS-CoV-2, para desarrollar una vacuna para los coronavirus beta. «Nuestros inmunógenos iniciales se dirigen a todo el S2, pero es posible que deseemos refinar eso y apuntar a porciones más pequeñas», dice McLellan.
Como la mayoría de los desarrolladores de una vacuna contra el pancoronavirus, McClellan está tratando de reunir las células B productoras de anticuerpos. Sin embargo, algunos grupos esperan despertar también al otro gran ejército del sistema inmunológico: las células T, que protegen el cuerpo al destruir las células infectadas. El 18 de mayo de 2020 en Nature , Vir Biotechnology, en colaboración con el biólogo estructural de la Universidad de Washington, David Veesler, describió un anticuerpo, aislado de alguien que tenía SARS en 2003, que neutralizó la infectividad tanto del SARS-CoV como del SARS-CoV-2, pero con la ayuda de las células T .
Lo más probable es que, en los próximos 10 a 50 años, tengamos otro brote como el SARS-CoV-2.
Aunque el anticuerpo se une a los RBD de pico de cada virus, no les impide unirse a ACE2, mostró cryo-EM. En cambio, los grupos descubrieron que puede unirse a la superficie de los guerreros inmunes que educan a las células T para que destruyan las células ya infectadas. Este «efecto de vacuna» se describió por primera vez hace más de 15 años en la investigación del cáncer cuando los científicos descubrieron que ciertos anticuerpos monoclonales pueden activar las células T asesinas para eliminar los tumores.
Las células T también son fundamentales para la búsqueda de vacunas de Bette Korber, bióloga computacional del Laboratorio Nacional de Los Alamos. Ella diseña algoritmos para rastrear las secuencias del genoma de los coronavirus beta, buscando regiones de proteínas virales que puedan desencadenar respuestas de células T, y que varían poco entre los diferentes coronavirus. Esos epítopos de células T conservados, dice Korber, podrían ser una buena vacuna.
Ella espera combinar inicialmente este enfoque de células T con una estrategia de células B que protegería contra todas las variantes del SARS-CoV-2. Se basa en un análisis de cerca de 1 millón de secuencias del virus ahora en bases de datos para comprender el «espacio evolutivo» del patógeno: qué cambios podrían ayudarlo a evadir las respuestas de anticuerpos y qué mutaciones no puede permitirse.
“Es necesario mostrarle al sistema inmunológico lo que necesita reconocer para tener amplitud”, dice Korber, quien ha aplicado técnicas similares para diseñar vacunas contra el VIH, la gripe y el ébola. Sus colaboradores planean convertir las secuencias que selecciona en vacunas de ARNm.
Finalmente, existe un enfoque de la vieja escuela para una vacuna contra el pancoronavirus, uno que debería llamar a la batalla tanto a las células B como a las T. Los veteranos investigadores de la gripe del NIAID, Matthew Memoli y Jeffery Taubenberger, quieren combinar versiones inactivadas de coronavirus representativos de los cuatro linajes conocidos del género beta. Las vacunas basadas en el virus completo ayudan al sistema inmunológico a realizar “múltiples disparos en el objetivo”, explica Memoli, en lugar de enfocar todas las respuestas en picos o partes del mismo.
“Algunos antígenos te dan anticuerpos, algunos antígenos pueden darte más respuestas de células T, algunos antígenos pueden hacer ambas cosas. Algunos antígenos pueden inducir mejor la inmunidad de las mucosas que la inmunidad sistémica ”, dice. «La realidad es que la mejor vacuna entregará antígenos que inducen todas estas respuestas».
¿CÓMO PUEDEN LOS DESARROLLADORES de vacunas contra el pancoronavirus demostrar que sus vacunas protegen contra un hipotético SARS-CoV-3? Baric destaca un obstáculo: «Es necesario tener un buen panel de virus de desafío para comenzar a probar estas vacunas» en el laboratorio. El gobierno de EE. UU. Considera que el SARS-CoV, el MERS y muchos coronavirus son «agentes selectos», lo que somete a los laboratorios que los manejan a mayores restricciones. Baric señala que su laboratorio es uno de los pocos que tiene la bioseguridad necesaria para crecer y experimentar con esos coronavirus.
Otro reglamento podría facilitar el camino. Creada por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. A raíz del 11 de septiembre, cuando hubo una mayor preocupación por los virus modificados genéticamente u otras amenazas biológicas, la «regla animal» dice que una terapia o vacuna puede recibir aprobación sin un ensayo de eficacia si el estudio no puede éticamente o prácticamente realizarse en humanos. Una vacuna contra el pancoronavirus podría establecer su buena fe bajo esa regla si funciona en ratones o estudios de desafío con monos contra una variedad de coronavirus conocidos, parece segura en humanos y es capaz de desencadenar anticuerpos ampliamente neutralizantes u otras respuestas inmunes relevantes en las personas.
Si se autoriza una vacuna contra el pancoronavirus, ¿crearían los países reservas para extinguir rápidamente un brote de un nuevo virus? ¿O planearían en cambio comenzar rápidamente a producir la vacuna a partir de su plan una vez que se vea esa nueva amenaza? Esos son temas que la iniciativa de CEPI explorará, pero hay una tercera opción más simple que muchos en el campo proponen: usarla en la pandemia actual, como la vacuna de refuerzo definitiva para prevenir la posible disminución de la inmunidad y proteger contra las nuevas variantes amenazantes de SARS-CoV 2 que siguen emergiendo.
Ya han comenzado los esfuerzos para desarrollar vacunas COVID-19 de segunda generación que podrían proteger contra esas variantes. Pero Haynes dice que este es un juego de «golpear un topo» que no tiene un final a la vista. «Estás esperando a que surja la siguiente variante». En cambio, él y otros proponen que una vacuna contra el pancoronavirus podría cumplir una doble función. Si puede manejar a otros miembros del árbol genealógico del coronavirus, no debería tener problemas para lidiar con las variaciones del SARS-CoV-2, que son menores en comparación.
«Con el tiempo, puede ser que el impulso sea con una vacuna que sea más protectora», dice Luciana Borio, quien dirigió una unidad de la Casa Blanca sobre preparación médica y de biodefensa y ahora trabaja para una empresa de capital de riesgo, In-Q- Tel, cuya cartera incluye empresas de biotecnología.
Eso podría ayudar a poner fin a la pandemia actual y prevenir la próxima. “Una vacuna de protección amplia tiene el objetivo de prevenir que ocurra una pandemia”, dice Memoli. «El problema que tenemos ahora es que si aparece un virus completamente nuevo, no tenemos nada».
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