La variante omicron se desarrolla para evitar anticuerpos y vacunas
Las variantes del SARS-CoV-2, incluidas las variantes altamente mutadas que se asemejan a omicron, están desarrollando nuevas formas de evadir anticuerpos y vacunas.
Este artículo es parte de la cobertura continua de medicina, investigación biomédica, educación médica y políticas de la Facultad de Medicina de Harvard relacionadas con la pandemia del SARS-CoV-2 y la enfermedad COVID-19.
En un esfuerzo por predecir las maniobras evolutivas futuras del SARS-CoV-2, un equipo de investigación dirigido por investigadores de la Inicio | Escuela de Medicina de Harvard ha identificado varias mutaciones probables que permitirían al virus evadir las defensas inmunitarias, incluida la inmunidad natural adquirida a través de una infección o por vacunación. así como tratamientos basados en anticuerpos. La variante omicron se desarrolla para evitar anticuerpos y vacunas
Los resultados, publicados el 2 de diciembre en Science como una publicación acelerada para su publicación inmediata, ayudarán a los investigadores a evaluar cómo podría evolucionar el SARS-CoV-2 a medida que continúa adaptándose a sus huéspedes humanos y, al hacerlo, ayudarán a los funcionarios de salud pública y a los científicos. prepararse para probables mutaciones futuras.
De hecho, a medida que la investigación se acercaba a la publicación, una nueva variante de preocupación, denominada omicron, entró en escena y posteriormente se descubrió que contenía varias de las mutaciones que evitan los anticuerpos que los investigadores predijeron en el artículo recién publicado. Hasta el 1 de diciembre, se ha identificado omicron en 25 países de África, Asia, Australia, Europa y América del Norte y del Sur, una que crece a diario
Los investigadores advierten que los hallazgos del estudio no son directamente aplicables a omicron porque el comportamiento de esta variante específica dependerá de la interacción entre su propio conjunto único de mutaciones (al menos 30 en la proteína del pico viral) y de cómo compite con otras cepas activas. circulando en poblaciones de todo el mundo. No obstante, dijeron los investigadores, el estudio brinda pistas importantes sobre áreas particulares de preocupación con omicron y también sirve como un manual sobre otras mutaciones que podrían aparecer en variantes futuras.
«Nuestros hallazgos sugieren que se recomienda mucha precaución con omicron porque estas mutaciones han demostrado ser bastante capaces de evadir los anticuerpos monoclonales utilizados para tratar a pacientes recién infectados y los anticuerpos derivados de las vacunas de ARNm», dijo el autor principal del estudio, Jonathan Abraham , profesor asistente de microbiología en Blavatnik. Instituto en HMS y especialista en enfermedades infecciosas en Brigham and Women’s Hospital. Los investigadores no estudiaron la defensa viral contra los anticuerpos desarrollados en respuesta a vacunas sin ARNm.
Cuanto más tiempo continúe replicándose el virus en humanos, señaló Abraham, es más probable que continúe evolucionando mutaciones novedosas que desarrollen nuevas formas de propagarse frente a la inmunidad natural, las vacunas y los tratamientos existentes.
Eso significa que los esfuerzos de salud pública para prevenir la propagación del virus, incluidas las vacunaciones masivas en todo el mundo lo antes posible, son cruciales tanto para prevenir enfermedades como para reducir las oportunidades de evolución del virus, dijo Abraham. La variante omicron se desarrolla para evitar anticuerpos y vacunas
Los hallazgos también resaltan la importancia de la investigación en curso sobre la posible evolución futura no solo del SARS-CoV-2 sino también de otros patógenos, dijeron los investigadores.
«Para salir de esta pandemia, debemos adelantarnos a este virus, en lugar de ponernos al día», dijo Katherine Nabel , estudiante de quinto año en el Programa de MD-PhD de Harvard / MIT y coautora principal de el estudio. “Nuestro enfoque es único en el sentido de que en lugar de estudiar mutaciones de anticuerpos individuales de forma aislada, las estudiamos como parte de variantes compuestas que contienen muchas mutaciones simultáneas a la vez ; pensamos que esto podría ser hacia donde se dirigía el virus. Desafortunadamente, este parece ser el caso de omicron «.
Poder de los anticuerpos
Muchos estudios han analizado los mecanismos que han evolucionado en las nuevas cepas dominantes de SARS-CoV-2 que permiten que el virus resista el poder protector de los anticuerpos para prevenir infecciones y enfermedades graves en personas expuestas al virus.
El verano pasado, en lugar de esperar a ver qué podría traer la próxima nueva variante, Abraham se propuso determinar cómo las posibles mutaciones futuras podrían afectar la capacidad del virus para infectar células y evadir las defensas inmunológicas y colaboró con colegas de HMS, Brigham and Women’s, Massachusetts General Hospital, Harvard Pilgrim Health Care Institute, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston University School of Medicine y National Emerging Infectious Diseases Laboratories, y AbbVie Bioresearch Center.
La variante omicron se desarrolla para evitar anticuerpos y vacunas
Para estimar cómo el virus podría transformarse a sí mismo a continuación, los investigadores siguieron pistas en la estructura química y física del virus y buscaron mutaciones raras encontradas en individuos inmunodeprimidos y en una base de datos global de secuencias de virus. En estudios de laboratorio que utilizaron partículas similares a virus no infecciosos, los investigadores encontraron combinaciones de múltiples mutaciones complejas que permitirían al virus infectar células humanas mientras reducían o neutralizaban el poder protector de los anticuerpos.
Los investigadores se centraron en una parte de la proteína de pico del coronavirus llamada dominio de unión al receptor, que el virus utiliza para adherirse a las células humanas. La proteína de pico permite que el virus ingrese a las células humanas, donde inicia la autorreplicación y, finalmente, conduce a la infección.
La mayoría de los anticuerpos funcionan bloqueándose en las mismas ubicaciones en el dominio de unión al receptor de proteína de pico del virus para evitar que se adhiera a las células y cause una infección.
La mutación y la evolución son parte normal de la historia natural de un virus. Cada vez que se crea una nueva copia de un virus, existe la posibilidad de que se introduzca un error de copia, un error tipográfico genético. A medida que un virus se enfrenta a la presión selectiva del sistema inmunológico del huésped, los errores de copia que permiten que el virus evite ser bloqueado por los anticuerpos existentes tienen más posibilidades de sobrevivir y seguir replicándose.
Las mutaciones que permiten a un virus evadir anticuerpos de esta manera se conocen como mutaciones de escape.
Los investigadores demostraron que el virus podría desarrollar una gran cantidad de mutaciones de escape simultáneas al tiempo que conserva la capacidad de conectarse a los receptores que necesita para infectar una célula humana.
Para probar esto, los investigadores construyeron pseudotipos, sustitutos hechos en laboratorio para un virus construido mediante la combinación de partículas parecidas a virus inofensivas y no infecciosas con trozos de la proteína pico SARS-CoV-2 que contiene las mutaciones de escape sospechosas. Los investigadores demostraron que los pseudotipos que contienen hasta siete de estas mutaciones de escape son más resistentes a la neutralización por anticuerpos terapéuticos y suero de los receptores de la vacuna de ARNm.
Variante Omicron
Este nivel de evolución compleja no se había observado en cepas generalizadas del virus en el momento en que los investigadores comenzaron sus experimentos. Pero con la aparición de la variante omicron, este nivel de mutación compleja en el dominio de unión al receptor ya no es hipotético. La variante delta tenía solo dos mutaciones en su dominio de unión al receptor, pero los pseudotipos que el equipo estudió tenían hasta siete mutaciones y omicron parece tener quince, dijo Abraham, incluidas varias de las mutaciones específicas que analizó su equipo.
En una serie de experimentos, los investigadores realizaron ensayos bioquímicos y pruebas con pseudotipos para ver cómo los anticuerpos se unían a proteínas de pico que contenían mutaciones de escape. Varias de las mutaciones, incluidas algunas de las que se encuentran en omicron, permitieron a los pseudotipos evadir por completo los anticuerpos terapéuticos, incluidos los que se encuentran en las terapias de cócteles de anticuerpos monoclonales.
Los investigadores también encontraron un anticuerpo que pudo neutralizar todas las variantes probadas de manera efectiva. Sin embargo, también señalaron que el virus podría evadir ese anticuerpo si la proteína de pico desarrollara una sola mutación que agrega una molécula de azúcar en el lugar donde el anticuerpo se une al virus. Eso, en esencia, evitaría que el anticuerpo haga su trabajo.
Los investigadores notaron que en raras ocasiones, se ha encontrado que las cepas circulantes de SARS-CoV-2 obtienen esta mutación. Cuando esto sucede, es probable que sea el resultado de la presión selectiva del sistema inmunológico, dijeron los investigadores. Comprender el papel de esta rara mutación, agregaron, es fundamental para estar mejor preparados antes de que surja como parte de las cepas dominantes. La variante omicron se desarrolla para evitar anticuerpos y vacunas
Si bien los investigadores no estudiaron directamente la capacidad del virus pseudotipo para escapar de la inmunidad de la infección natural, los hallazgos del trabajo anterior del equipo con variantes que portan menos mutaciones sugieren que estas variantes más nuevas y altamente mutadas también evadirían hábilmente los anticuerpos adquiridos a través de una infección natural.
Lindsay McKay y Anthony Griffiths, investigadores de los Laboratorios Nacionales de Enfermedades Infecciosas Emergentes, dijeron que estaban orgullosos de participar en este estudio altamente colaborativo y agregaron que “esperan continuar esta colaboración utilizando variantes del SARS-CoV-2 en vivo para validar los datos generado a partir de otras herramientas «.
Virus cambiaformas
En otro experimento, los pseudotipos se expusieron al suero sanguíneo de individuos que habían recibido una vacuna de ARNm. Para algunas de las variantes altamente mutadas, el suero de los receptores de vacunas de dosis única perdió por completo la capacidad de neutralizar el virus. En muestras tomadas de personas que habían recibido una segunda dosis de vacuna, la vacuna conservó al menos algo de eficacia contra todas las variantes, incluidos algunos pseudotipos muy mutados.
Los autores destacan que su análisis sugiere que la inmunización repetida incluso con el antígeno de la proteína de pico original puede ser fundamental para contrarrestar las variantes de la proteína de pico de SARS-CoV-2 altamente mutadas.
“Este virus cambia de forma”, dijo Abraham. «La gran flexibilidad estructural que vimos en la proteína de pico del SARS-CoV-2 sugiere que es poco probable que omicron sea el final de la historia de este virus».
Esta investigación fue apoyada por el Consorcio de Massachusetts sobre preparación para patógenos; Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. (U01CK000490); Institutos Nacionales de Salud (T32GM007753); Harvard Clinical and Translational Science Center, del National Center for Advancing Translational Science (1UL1TR002541-01); Barbara y Amos Hostetter; y la Fundación de la Familia Chleck.
Divulgaciones relevantes
Jonathan Abraham, Lars Clark y Sarah Clark son inventores de una solicitud de patente provisional presentada por la Universidad de Harvard que incluye anticuerpos reportados en este trabajo. Sarah Turbett recibe una compensación monetaria de UpToDate, que brinda apoyo para la toma de decisiones clínicas.
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