Harvard Medicine News
Cómo una célula inmunitaria baja ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer
Una nueva investigación revela que los neutrófilos subestimados durante mucho tiempo juegan un papel clave en la determinación del éxito de la inmunoterapia contra el cáncer
- Las células inmunitarias llamadas neutrófilos pueden afectar el éxito de la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer.
- El tipo de neutrófilo es fundamental para la respuesta al tratamiento porque algunos neutrófilos promueven el crecimiento tumoral mientras que otros combaten las células cancerosas.
- Los tumores que responden bien a la inmunoterapia contienen más neutrófilos que combaten el cáncer.
- Los hallazgos, basados en el trabajo en ratones y el análisis de los resultados en pacientes con cáncer, sugieren que los investigadores pueden manipular los neutrófilos para hacer que las terapias contra el cáncer sean más efectivas.
Los tumores infiltrantes de neutrófilos son heterogéneos y diferentes tipos de neutrófilos pueden tener efectos opuestos sobre la progresión del cáncer. © iStock
Las inmunoterapias contra el cáncer que reclutan el propio sistema inmunitario del paciente para destruir los tumores han transformado el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, estas terapias no provocan respuestas universalmente buenas al tratamiento. Por qué funcionan en algunos pacientes pero no en otros sigue siendo un misterio y un desafío clínico continuo.
Un nuevo estudio, publicado el 30 de marzo en Cell , dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard, la Universidad de Ginebra y Ludwig Cancer Research, arroja luz sobre esta misma pregunta al explorar cómo difiere el sistema inmunológico según la respuesta a la terapia inmunológica.
El trabajo, basado en investigaciones en ratones, incluyó un análisis de los resultados en pacientes con cáncer y muestra que las células inmunes llamadas neutrófilos juegan un papel clave en el éxito de la inmunoterapia.
Mikael Pittet
Los científicos descubrieron que los neutrófilos tienen diferentes identidades moleculares: algunos promueven el crecimiento tumoral, mientras que otros combaten las células cancerosas , y son estos neutrófilos que combaten el cáncer los que eran más abundantes en los tumores que respondieron bien a la inmunoterapia.
«Las razones de los fracasos de la inmunoterapia siguen siendo en gran parte desconocidas», dijo el coautor principal Mikaël Pittet, profesor de medicina en UNIGE e investigador del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer. “Descifrar los componentes inmunes involucrados es clave para desarrollar tratamientos más avanzados y hacer de las inmunoterapias una verdadera revolución terapéutica”.
El humilde neutrófilo: subestimado e incomprendido
Gran parte de la investigación sobre la respuesta a la inmunoterapia se ha centrado en las llamadas células inmunitarias adaptativas. Estas células, que incluyen las células T, se activan mediante inmunoterapia y pueden aprender a reconocer y atacar las células cancerosas.
Sin embargo, los neutrófilos, el tipo de célula más común en el sistema inmunitario, han recibido mucha menos atención. Un tipo de glóbulo blanco, los neutrófilos se producen en la médula ósea y circulan en la sangre y los tejidos. Se movilizan rápidamente para liberar sustancias químicas antimicrobianas durante una infección o lesión, pero en el contexto del cáncer tienden a promover el crecimiento del tumor.
“Los neutrófilos no se consideraban muy interesantes porque no se adaptan, por lo que no pueden aprender a distinguir una célula tumoral de una célula normal, pero de hecho, se sabe desde hace tiempo que tener muchos neutrófilos en un tumor es una mala señal”, dijo Klein.
Para comprender el papel de los neutrófilos en la respuesta inmunitaria al cáncer, en el nuevo estudio, los investigadores observaron lo que sucedía cuando se administraba inmunoterapia a ratones con cáncer de pulmón o colorrectal. En los tumores que respondieron bien al tratamiento, para sorpresa de los investigadores, la cantidad de neutrófilos aumentó drásticamente.
“Este primer resultado estaba en contradicción con lo que se sabía sobre el papel de los neutrófilos en el cáncer, lo que nos empujó a ir más allá para comprender por qué”, dijo Klein.
En un esfuerzo de colaboración que reunió experiencia complementaria, el laboratorio de Pittet diseñó un conjunto de experimentos para comparar la identidad de los neutrófilos en los tumores que respondieron bien y los que no respondieron bien a la terapia. El laboratorio de Klein desarrolló herramientas para analizar más detalladamente las diferencias de neutrófilos y tumores a nivel de una sola célula.
Una célula inmune con múltiples identidades
El equipo descubrió que los neutrófilos no son un conjunto único y uniforme de células. Más bien, existen múltiples tipos de neutrófilos que se pueden diferenciar entre sí según los marcadores en su superficie.
Es importante destacar que los neutrófilos en los tumores que respondieron a la inmunoterapia fueron distintos de los de los tumores que progresaron. En una serie de experimentos, el equipo demostró que el subconjunto de neutrófilos en los tumores sensibles a la terapia podría, de hecho, suprimir el crecimiento tumoral.
En particular, cuando los investigadores bloquearon los neutrófilos en los tumores que respondieron bien a la inmunoterapia, los beneficios del tratamiento desaparecieron. Estas observaciones sugieren que los neutrófilos que combaten el cáncer, aunque no son el objetivo directo de la inmunoterapia, desempeñan un papel indirecto importante al activar las células inmunitarias adaptativas y mejorar su capacidad para destruir las células tumorales.
“Descubrimos que los neutrófilos son, de hecho, mucho más diversos y complejos de lo que se creía anteriormente y parecen ser fundamentales para una respuesta terapéutica eficaz”, dijo Klein. “Esto es importante porque nos da un indicador de cuándo funcionan los tratamientos contra el cáncer e identifica a un actor importante involucrado”.
Ahora, los investigadores están interesados en explorar cómo podrían aprovechar el poder de los neutrófilos para combatir el cáncer y ayudar a la inmunoterapia.
«Parece que el destino de los neutrófilos pro o antitumorales ya está determinado en la médula ósea. ¿Sería entonces posible manipularlos para combatir los tumores?» preguntó Pittet.
“Necesitamos pensar en la respuesta inmune como un sistema complejo con todas las partes hablando entre sí”, agregó Klein. «Este estudio en particular sugiere que podríamos empujar a los neutrófilos hacia su comportamiento antitumoral eficaz y hacia la activación de otras respuestas inmunitarias que son importantes para combatir el cáncer».
Si tiene éxito, dijo, tal investigación eventualmente podría conducir al desarrollo de terapias contra el cáncer más efectivas que se dirijan a los neutrófilos.
Los investigadores también están ansiosos por investigar si las respuestas de los neutrófilos que observaron ocurren en humanos con cáncer y cómo las respuestas de los neutrófilos varían entre los diferentes tipos de cáncer.
Autoría, financiación, divulgaciones
Otros autores incluyen a Jeremy Gungabeesoon, Marie Siwicki, Peter Koch, Christina Pfirschke, Christopher Garris y Ralph Weissleder de Mass General y HMS; Nicolás Gort-Freitas del HMS; Michael Mazzola de Misa General; M á t é Kiss, Mehdi Hicham y Florent Duval de la Universidad de Ginebra y el Centro de Investigación del Cáncer AGORA; Evangelia Bolli, Chiara Cianciaruso y Ruben Bill de HMS, Universidad de Ginebra y Centro de Investigación del Cáncer AGORA; Marius Messemaker de Mass General, HMS y el Instituto del Cáncer de los Países Bajos; Solange Peters de CHUV y la Universidad de Lausana; y Krisztian Homicsko del Centro de Investigación del Cáncer AGORA, el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, CHUV y el Centro Suizo del Cáncer Leman.
El financiamiento para la investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (R01-CA218579, P01-CA240239), la Fundación ISREC, Landry Cancer Biology Research Fellowships, una Beca de Retorno de Becas de Movilidad Postdoctoral de la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza (P400PM_183852, P5R5PM_203164) , una beca posdoctoral de EMBO y una beca posdoctoral del programa científico Human Frontier (LT000017/2021-L).
Pittet se ha desempeñado como consultor de AstraZeneca, Elstar Therapeutics, ImmuneOncia, KSQ Therapeutics, Merck, Siamab Therapeutics, Third Rock Ventures y Tidal. Weissleder se ha desempeñado como consultor de Moderna, Lumicell, Seer Biosciences, Earli y Accure Health. Bill ha recibido honorarios como orador de Janssen, y su esposa es empleada y accionista de CSL Behring.
Adaptado de un comunicado de prensa de la Universidad de Ginebra.
Premio Nobel de Medicina por la inmunoterapia contra el cáncer
CSIC, Hidrogeles para inmunoterapia y nanomedicinas para atacar el cáncer