La clave para tratar el COVID-19 está en el ADN

Profesor Chris Goodnow FAA FRS

Comprender por qué tenemos respuestas inmunitarias tan variadas es la herramienta más poderosa para desarrollar tratamientos efectivos.

Muchas de las grandes plagas de la historia provienen de microbios que pasaron de los animales a los humanos. Pero su gravedad se basa en nuestra reacción inmunitaria individual.

Cada uno de nosotros tiene seis mil millones de letras en nuestro genoma y, entre dos individuos cualesquiera, hay tres millones de diferencias de letras. Estas variantes son las que nos hacen únicos y también pueden cambiar significativamente la forma en que respondemos a patógenos como los virus.

Tomemos como ejemplo el virus de Epstein-Barr, que causa la fiebre glandular y se estima que afecta al 90 por ciento de la población mundial. En la mayoría de las personas, el virus se replica en niveles bajos y persiste de forma asintomática durante gran parte de sus vidas; el sistema inmunológico logra el equilibrio adecuado entre responder y tolerar el virus.  La clave para tratar el COVID-19 se encontrará en nuestro ADN

Pero en las personas que heredan una variante dañina del gen SH2D1A, el mismo virus desencadena una respuesta inmunitaria letal. El profesor Stuart Tangye y sus colegas revelaron que los individuos con estas variantes genéticas desarrollan un círculo vicioso de replicación viral incontrolada y respuestas inmunes patológicas ineficaces y, en algunos casos, una «tormenta de citoquinas«, una reacción inmunitaria potencialmente mortal que también se ha observado en pacientes durante esta pandemia.

Tenemos cientos de genes esenciales para que nuestro sistema inmunológico monte una respuesta eficaz a los patógenos, y una sola letra entre seis mil millones puede desequilibrarlo por completo. Nuestro desafío es encontrar las variantes que predisponen a los individuos al COVID-19 grave.

Es posible que el sistema inmunológico humano se haya encontrado con el nuevo coronavirus hace solo ocho meses, pero se ha estado perfeccionando durante cientos de miles de años. Estamos empezando a entender cómo.

Por ejemplo, el año pasado, los investigadores del Instituto Garvan descubrieron una variante del gen TNFAIP3, que es común en los australianos indígenas y en las personas de Oceanía, que aumenta las respuestas inmunitarias. Esta variante del gen TNFAIP3 se remonta a una especie humana extinta, los denisovanos, y probablemente fue beneficiosa para la supervivencia después de que los humanos modernos migraron a través de la línea Wallace en el sudeste asiático para vivir entre la fauna y la flora australianas hace 60.000 años. Es probable que las personas hayan encontrado nuevos virus de la fauna australiana, y sobrevivir a estos puede haber requerido menos tolerancia y una mayor respuesta inmunológica.

La diferencia crucial entre ahora e incluso el SARS hace 17 años es el extraordinario progreso en las tecnologías basadas en el ADN, lo que nos permite descubrir los mecanismos que gobiernan las respuestas inmunitarias y las enfermedades. La crisis actual ilumina la necesidad urgente de comprender y aprovechar las «incógnitas conocidas» de la variabilidad de la respuesta inmune, porque tiene el potencial de ser nuestra guía más poderosa para la terapia dirigida: tratamientos que se dirigen a las moléculas inmunes a la causa de las respuestas inmunes excesivas. .

Necesitamos saber qué moléculas de respuesta inmune son críticas para controlar la replicación del virus .  Necesitamos pruebas rigurosas de causa y efecto: no podemos permitirnos el tiempo y el costo de las mejores conjeturas de prueba y error.

Necesitamos urgentemente la lista completa de diferencias de ADN para miles de personas que han dado positivo por COVID-19, de poblaciones genéticamente diversas, para que los estudios experimentales puedan enfocarse en las diferencias que parecen ser causales de enfermedades extremas o de “resistencias de élite” asintomáticas. Esto está en marcha. Este es un enfoque que sabemos que funciona.

En individuos que padecen aterosclerosis, una enfermedad inflamatoria de los vasos sanguíneos del corazón, la secuenciación de genes de personas con colesterol más bajo reveló que algunos portaban una variante de ADN que inactivaba el gen PCSK9. Esto condujo a anticuerpos monoclonales humanos que reducen el colesterol en sangre con la misma eficacia, y más específicamente, que las estatinas ampliamente utilizadas.

Del mismo modo, la información genética sólida como una roca conducirá a medicamentos para evitar que las personas desarrollen una reacción inmune grave al COVID-19.

Incluso si una vacuna resulta difícil de alcanzar, el tratamiento dirigido que aprovecha los genes de anticuerpos y otros genes inmunitarios mantendrá a las personas fuera del hospital y la UCI, y ayudará a dominar esta crisis global.

Mientras tanto, en Garvan estamos trabajando para evitar las complejidades y la variabilidad en el sistema inmunológico de nuestro cuerpo al enfocarnos en desarrollar medicamentos dirigidos y reproducibles contra el nuevo coronavirus. La clave para tratar el COVID-19 se encontrará en nuestro ADN

Los anticuerpos producidos por personas con COVID-19 o por vacunación pueden ser demasiado débiles y tener una reacción cruzada excesiva, pero la ingeniería genética de anticuerpos evita estos problemas.

Los anticuerpos monoclonales, producidos en el laboratorio, podrían eludir la variabilidad genética de las propias respuestas inmunitarias de las personas y proporcionar inmunidad inmediata, tanto para el tratamiento de COVID-19 como para la prevención, a las personas en riesgo, incluidos los ancianos, con enfermedades crónicas. y trabajadores de la salud en primera línea.

Australia tiene una gran experiencia para movilizar anticuerpos monoclonales terapéuticos contra COVID-19 que es insuperable, gracias a las generaciones de científicos australianos líderes en el mundo que se han basado en la investigación pionera de anticuerpos y tolerancia del premio Nobel Macfarlane Burnet, Frank Fenner y Gus. Nossal, la preeminencia de CSL como un negocio global de anticuerpos, y décadas de inversiones gubernamentales y comerciales en investigación inmunológica e instalaciones nacionales. Esto debería ser una prioridad pública.

Christopher Goodnow es director ejecutivo del Instituto Garvan de Investigación Médica; director del Instituto de Futuros de Genómica Celular UNSW Sydney; y miembro de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU.