Las sinapsis silenciosas son abundantes en el cerebro adulto.
Estas conexiones inmaduras pueden explicar cómo el cerebro adulto puede formar nuevos recuerdos y absorber nueva información.
Los neurocientíficos del MIT han descubierto que el cerebro adulto contiene millones de “sinapsis silenciosas”, conexiones inmaduras entre neuronas que permanecen inactivas hasta que son reclutadas para ayudar a formar nuevos recuerdos.
Hasta ahora, se creía que las sinapsis silenciosas estaban presentes solo durante el desarrollo temprano, cuando ayudan al cerebro a aprender la nueva información a la que está expuesto en los primeros años de vida. Sin embargo, el nuevo estudio del MIT reveló que en ratones adultos, alrededor del 30 por ciento de todas las sinapsis en la corteza cerebral están en silencio.
La existencia de estas sinapsis silenciosas puede ayudar a explicar cómo el cerebro adulto puede formar continuamente nuevos recuerdos y aprender cosas nuevas sin tener que modificar las sinapsis convencionales existentes, dicen los investigadores.
“Estas sinapsis silenciosas buscan nuevas conexiones, y cuando se presenta nueva información importante, se fortalecen las conexiones entre las neuronas relevantes. Esto permite que el cerebro cree nuevos recuerdos sin sobrescribir los recuerdos importantes almacenados en las sinapsis maduras, que son más difíciles de cambiar”, dice Dimitra Vardalaki, estudiante de posgrado del MIT y autora principal del nuevo estudio.
Mark Harnett, profesor asociado de ciencias cerebrales y cognitivas y miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT, es el autor principal del artículo, que aparece hoy en Nature . Kwanghun Chung, profesor asociado de ingeniería química en el MIT, también es autor.
Un descubrimiento sorprendente
Cuando los científicos descubrieron por primera vez las sinapsis silenciosas hace décadas, se observaron principalmente en los cerebros de ratones jóvenes y otros animales. Durante el desarrollo temprano, se cree que estas sinapsis ayudan al cerebro a adquirir la enorme cantidad de información que los bebés necesitan para aprender sobre su entorno y cómo interactuar con él. En ratones, se creía que estas sinapsis desaparecían alrededor de los 12 días de edad (equivalente a los primeros meses de vida humana).
Sin embargo, algunos neurocientíficos han propuesto que las sinapsis silenciosas pueden persistir hasta la edad adulta y ayudar en la formación de nuevos recuerdos. La evidencia de esto se ha visto en modelos animales de adicción, que se cree que es en gran parte un trastorno de aprendizaje aberrante.
El trabajo teórico en el campo de Stefano Fusi y Larry Abbott de la Universidad de Columbia también ha propuesto que las neuronas deben mostrar una amplia gama de diferentes mecanismos de plasticidad para explicar cómo los cerebros pueden aprender cosas nuevas de manera eficiente y retenerlas en la memoria a largo plazo. En este escenario, algunas sinapsis deben establecerse o modificarse fácilmente para formar los nuevos recuerdos, mientras que otras deben permanecer mucho más estables para preservar los recuerdos a largo plazo.
En el nuevo estudio, el equipo del MIT no se propuso específicamente buscar sinapsis silenciosas. En cambio, estaban siguiendo un hallazgo intrigante de un estudio anterior en el laboratorio de Harnett. En ese artículo , los investigadores demostraron que dentro de una sola neurona, las dendritas, extensiones similares a antenas que sobresalen de las neuronas, pueden procesar la entrada sináptica de diferentes maneras, según su ubicación.
Como parte de ese estudio, los investigadores intentaron medir los receptores de neurotransmisores en diferentes ramas dendríticas, para ver si eso ayudaría a explicar las diferencias en su comportamiento. Para hacer eso, utilizaron una técnica llamada eMAP (Análisis ampliado del proteoma que conserva el epítopo), desarrollada por Chung. Con esta técnica, los investigadores pueden expandir físicamente una muestra de tejido y luego etiquetar proteínas específicas en la muestra, lo que hace posible obtener imágenes de súper alta resolución.
Mientras hacían esa imagen, hicieron un descubrimiento sorprendente. “Lo primero que vimos, que fue súper extraño y no esperábamos, fue que había filopodios por todas partes”, dice Harnett.
Los filopodios, protuberancias de membranas delgadas que se extienden desde las dendritas, se han visto antes, pero los neurocientíficos no sabían exactamente qué hacían. Eso se debe en parte a que los filopodios son tan pequeños que son difíciles de ver con las técnicas de imagen tradicionales.
Tras hacer esta observación, el equipo del MIT se dispuso a intentar encontrar filopodios en otras partes del cerebro adulto, utilizando la técnica eMAP. Para su sorpresa, encontraron filopodios en la corteza visual del ratón y otras partes del cerebro, a un nivel 10 veces mayor que el visto anteriormente. También encontraron que los filopodios tenían receptores de neurotransmisores llamados receptores NMDA, pero no receptores AMPA.
Una sinapsis activa típica tiene ambos tipos de receptores, que se unen al neurotransmisor glutamato. Los receptores NMDA normalmente requieren la cooperación con los receptores AMPA para transmitir señales porque los iones de magnesio bloquean los receptores NMDA en el potencial de reposo normal de las neuronas. Por lo tanto, cuando los receptores AMPA no están presentes, las sinapsis que solo tienen receptores NMDA no pueden pasar una corriente eléctrica y se denominan “silenciosas”.
Sinapsis no silenciadas
Para investigar si estos filopodios podrían ser sinapsis silenciosas, los investigadores utilizaron una versión modificada de una técnica experimental conocida como sujeción de parches. Esto les permitió monitorear la actividad eléctrica generada en filopodios individuales mientras intentaban estimularlos imitando la liberación del neurotransmisor glutamato de una neurona vecina.
Usando esta técnica, los investigadores encontraron que el glutamato no generaría ninguna señal eléctrica en el filopodio que recibe la entrada, a menos que los receptores NMDA se desbloquearan experimentalmente. Esto ofrece un fuerte apoyo a la teoría de que los filopodios representan sinapsis silenciosas dentro del cerebro, dicen los investigadores.
Los investigadores también demostraron que podían “dessilenciar” estas sinapsis al combinar la liberación de glutamato con una corriente eléctrica proveniente del cuerpo de la neurona. Esta estimulación combinada conduce a la acumulación de receptores AMPA en la sinapsis silenciosa, lo que le permite formar una fuerte conexión con el axón cercano que libera glutamato.
Los investigadores descubrieron que convertir las sinapsis silenciosas en sinapsis activas era mucho más fácil que alterar las sinapsis maduras.
“Si comienza con una sinapsis ya funcional, ese protocolo de plasticidad no funciona”, dice Harnett. “Las sinapsis en el cerebro adulto tienen un umbral mucho más alto, presumiblemente porque quieres que esos recuerdos sean bastante resistentes. No querrás que se sobrescriban constantemente. Filopodia, por otro lado, puede capturarse para formar nuevos recuerdos”.
“Flexibles y robustos”
Los hallazgos ofrecen apoyo a la teoría propuesta por Abbott y Fusi de que el cerebro adulto incluye sinapsis altamente plásticas que pueden ser reclutadas para formar nuevos recuerdos, dicen los investigadores.
“Hasta donde yo sé, este artículo es la primera evidencia real de que así es como realmente funciona en el cerebro de un mamífero”, dice Harnett. “Filopodia permite que un sistema de memoria sea flexible y robusto. Necesita flexibilidad para adquirir nueva información, pero también necesita estabilidad para retener la información importante”.
Los investigadores ahora están buscando evidencia de estas sinapsis silenciosas en el tejido cerebral humano. También esperan estudiar si el número o la función de estas sinapsis se ven afectados por factores como el envejecimiento o las enfermedades neurodegenerativas.
“Es muy posible que al cambiar la cantidad de flexibilidad que tiene en un sistema de memoria, podría volverse mucho más difícil cambiar sus comportamientos y hábitos o incorporar nueva información”, dice Harnett. “También podrías imaginar encontrar algunos de los jugadores moleculares que están involucrados en la filopodia e intentar manipular algunas de esas cosas para tratar de restaurar la memoria flexible a medida que envejecemos”.
La investigación fue financiada por Boehringer Ingelheim Fonds, los Institutos Nacionales de Salud, el Fondo James W. y Patricia T. Poitras en el MIT, una Beca Klingenstein-Simons, una Beca de la Fundación Vallee y una Beca McKnight.
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