Cuando los ratones de laboratorio nacen, rosados y con los ojos bien cerrados, ya han comenzado a envejecer. En unos ocho días, su pelaje negro grisáceo comienza a mostrarse. A los dos meses, los ratones son adultos pero jóvenes: su pelaje es abundante y brillante y su cuerpo esbelto. Al igual que los humanos, alcanzan un pico físico natural.
Esta etapa no dura mucho. Pierden la capacidad de reproducirse cuando cumplen un año. A los 2 años, los ratones se consideran adultos mayores: el equivalente aproximado de 70 años humanos. Se están llenando en el medio. Su pelaje es opaco y moteado de blanco.
Pero no son demasiado mayores para cambiar. Si los investigadores les dan una rueda para correr o reducen su ingesta de calorías, los ratones se vuelven más sanos y enérgicos. Los investigadores no están particularmente sorprendidos; Hace tiempo que sabemos que ciertos hábitos son beneficiosos para los cuerpos que envejecen, incluido el nuestro.
Ahora los investigadores quieren entender por qué y están haciendo descubrimientos fascinantes que podrían transformar el envejecimiento humano y abordar una serie de dolencias, desde enfermedades cardíacas hasta demencia. En el nuevo Instituto de Investigación del Envejecimiento Bakar (BARI) de UC San Francisco , 70 científicos y médicos están tratando de responder la misma pregunta: ¿Cómo podemos retardar o incluso revertir el envejecimiento?
Un refuerzo cerebral en la sangre
En la mitología griega, Cloto es una de las Parcas. Ella teje el hilo de la vida, determinando cuándo nacemos y cuándo morimos. Cuando los investigadores descubrieron una hormona natural que regula el envejecimiento, la llamaron klotho. La cantidad de klotho en el cuerpo disminuye con la edad y las personas con niveles más altos de la hormona tienden a vivir vidas más largas y saludables.
Dena Dubal,
“En ciencia, hemos pensado durante mucho tiempo que cuando envejecemos, envejecemos”, dice Dena Dubal, MD, PhD , profesora Coulter de Envejecimiento y Enfermedades Neurodegenerativas de la UCSF. “Pero el envejecimiento es maleable. En realidad, hay moléculas detrás de un envejecimiento más lento. ¿Qué pasaría si pudiéramos reponer nuestros niveles de klotho periódicamente? Quizás klotho podría ser un tratamiento para el Alzheimer y el Parkinson”.
En ciencia, hemos pensado durante mucho tiempo que cuando envejecemos, envejecemos. Pero el envejecimiento es maleable”.
Dubal se ha propuesto aprender más sobre cómo funciona klotho y descubrir su potencial como terapia que desafía la edad.
Hace una década, descubrió que administrar klotho a ratones mejoraba su cognición y hacía que sus cerebros fueran más resistentes a la degeneración relacionada con la edad. Desde entonces, ha estado investigando el potencial del klotho como terapia para cerebros envejecidos. Su equipo estudió klotho en macacos rhesus , primates con cerebros similares al de los humanos. Después de una inyección de la hormona, los macacos pudieron recordar con mayor rapidez y precisión dónde encontrar un alimento.
¿Cómo proporciona klotho este impulso cerebral? La hormona en sí no cruza la barrera hematoencefálica. En su trabajo más reciente, Dubal descubrió que klotho puede estimular las plaquetas, que son producidas por la médula ósea y ayudan a formar coágulos. Las plaquetas son conocidas por su capacidad de detener el sangrado para que el cuerpo pueda reparar las lesiones. Cuando a los ratones se les inyectan plaquetas estimuladas por klotho, sus cuerpos liberan factores plaquetarios que viajan al cerebro. Uno en particular, el factor plaquetario 4 (PF4), actúa como potenciador cognitivo. Parece fortalecer las conexiones entre las células cerebrales.
“Es una función realmente poco convencional para las plaquetas”, dice Dubal. “PF4 puede hacer lo que hace klotho. Comprender cómo lo hace es una alta prioridad para nosotros”.
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El hallazgo de PF4 de Dubal se volvió aún más notable cuando se dio cuenta de que no era la única investigadora en identificar sus capacidades de mejora cognitiva. Otros dos equipos, uno de ellos también de la UCSF, han llegado a la misma conclusión: el PF4 parece provocar un estímulo cerebral en ratones. Todos los investigadores continúan su trabajo sobre el PF4, con la esperanza de probar algún día la molécula como terapéutico en humanos. Un desafío inicial: garantizar que el PF4 no cause daño, dado su potencial para aumentar la coagulación sanguínea. Hasta ahora, dice Dubal, su equipo no ha observado ningún efecto secundario negativo.
Sólo una de cada cinco personas tiene una variante genética que produce altos niveles de klotho (y, presumiblemente, PF4) en el cuerpo. Pero Dubal señala que todo el mundo tiene algún nivel de klotho y el poder de cambiarlo.
“La disfunción cognitiva relacionada con la edad se ha convertido en uno de los mayores problemas biomédicos para el que no disponemos de terapias médicas eficaces”, afirma. “No se puede hacer nada sobre si tengo la variante. Pero sé que hacer ejercicio y estresarse menos puede aumentar los niveles de klotho, así que me concentro en lo que puedo influir”.
¿ Menor oxígeno , vida más larga?
Isha Jain,
Es casi imposible no vivir un estilo de vida activo en Denver. Carriles ciclistas protegidos bordean las calles. Las montañas de los alrededores ofrecen un parque infantil de rutas de senderismo y pistas de esquí. Pero Isha Jain, PhD , profesora asistente de bioquímica y biofísica de la UCSF, cree que podría haber otra razón por la que los residentes de las Montañas Rocosas tienen una esperanza de vida más larga que los habitantes de casi cualquier otra zona de EE. UU.
Denver es conocida como la ciudad de una milla de altura por su extrema altitud; Siéntate en la fila 20 del piso superior del Coors Field, sede del equipo de béisbol Colorado Rockies, y estarás a la friolera de 5,280 pies sobre el nivel del mar. (Elevación promedio de San Francisco: 52 pies). Eso significa que el aire de Denver tiene menos oxígeno que el de las ciudades más bajas. Jain está estudiando cómo los entornos con poco oxígeno protegen nuestros cuerpos del daño celular relacionado con la edad.
Collage fotográfico surrealista de picos montañosos con líneas y esferas flotantes arriba.
“Si se hace un mapa de calor de altitud y longevidad en Estados Unidos, la superposición es sorprendente”, afirma. “Pero no existe una asociación comprobada entre la altitud y una mayor longevidad. Los estudios epidemiológicos pueden verse confundidos por factores como la dieta y el ejercicio. Esperamos, en el laboratorio, analizar la contribución del oxígeno versus otras variables del estilo de vida”.
En los primeros trabajos de Jain , ratones de laboratorio con una enfermedad que les hacía envejecer prematuramente residían en una jaula con aire al nivel del mar o en un “hotel de hipoxia”, una caja grande en la que el oxígeno se diluía hasta aproximadamente el 11%. Eso es el equivalente al aire a una altitud de unos 14.800 pies, como las regiones montañosas de Nepal y Perú. Los ratones que respiraban aire al nivel del mar, con el doble de proporción de oxígeno, murieron entre los 50 y 60 días de edad, una esperanza de vida típica para los ratones con esta afección. Los ratones del hotel de hipoxia vivieron tres veces más.
“Siempre se ha considerado que el oxígeno es un gas beneficioso”, dice Jain. “Hemos desafiado esa premisa al demostrar que la hipoxia moderada (un ambiente con poco oxígeno) es realmente beneficiosa. A esto lo llamamos el Principio del Oxígeno Ricitos de Oro : Tanto el exceso como la falta de oxígeno pueden ser tóxicos”.
Jain plantea la hipótesis de que un entorno bajo en oxígeno previene y revierte la oxidación, un proceso que daña las células y aumenta con el tiempo. La investigación nutricional también explora si ciertos alimentos y suplementos podrían limitar de manera segura la oxidación en el cuerpo y cómo su ausencia podría acelerar el daño. Una rama más reciente de la investigación de Jain se centra en cómo las deficiencias vitamínicas específicas pueden afectar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. “Estamos identificando conjuntos de afecciones asociadas con la edad que se benefician individualmente de cada vitamina”, dice. “Estamos tratando de convertir eso en terapias dirigidas, casi como un enfoque de medicina personalizada para las vitaminas”.
En el futuro, Jain espera ofrecer ensayos clínicos de hipoxia inhalada como terapia para niños con trastornos mitocondriales graves, que envejecen rápidamente y tienen pocas opciones de tratamiento. Si se determina que la terapia hipóxica inhalada es segura, Jain dice que podría administrarse a través de un tanque hipóxico portátil, como los tanques de oxígeno que usan los pacientes con función pulmonar limitada, pero con el efecto contrario, para que los pacientes no estén confinados en habitaciones hipóxicas. Por ahora, sin embargo, no es fácil poner en práctica esta investigación.
“La hipoxia extrema puede ser peligrosa”, dice. “Realmente necesitamos realizar ensayos clínicos antes de aplicar este concepto a nosotros mismos”.
El vínculo entre inflamación y envejecimiento
Ari Molofsky
La inflamación del cuerpo se ha relacionado con algunas de las enfermedades más devastadoras de nuestro tiempo: Alzheimer, cáncer, diabetes y más. Pero controlar el “envejecimiento inflamatorio” (la inflamación crónica de bajo grado que aumenta en nuestro cuerpo con la edad) es complicado, según Ari Molofsky, MD, PhD , profesor asociado de medicina de laboratorio. A veces, el cuerpo necesita inflamación para combatir infecciones o curar heridas.
Ilustración de collage fotográfico de círculos, líneas, con tejidos y áreas similares a células.
“La inflamación no es del todo mala”, dice. “La mayor parte es nuestro cuerpo tratando de hacer lo que cree que es correcto. Intenta reparar daños y limitar la infección. En muchos casos, hay una reparación completa hasta el nivel inicial. Pero a veces no volvemos al punto de partida, y toda una vida de este proceso altera nuestro estado inmunológico y puede crear una inflamación inapropiada, que es parte de lo que empuja a las personas a padecer enfermedades asociadas con el envejecimiento”.
Los investigadores conocen la relación entre la inflamación y el envejecimiento desde hace algún tiempo. Ahora, están explorando formas de reducir de forma segura la inflamación en nuestro cuerpo (desde el corazón hasta el cerebro e incluso la piel) para retardar el proceso de envejecimiento y prolongar la buena salud el mayor tiempo posible.
El trabajo de Molofsky tiene como objetivo desarrollar una comprensión más profunda del sistema inmunológico y cómo podemos modificarlo y dirigirlo. Por ejemplo, un derrame cerebral a menudo causa daño e inflamación alrededor del cerebro. Molofsky descubrió recientemente que los fibroblastos, células que ayudan a formar tejido conectivo, contribuyen a la reconstrucción de los límites del cerebro después de un derrame cerebral. Es un hallazgo sorprendente dado que, hasta hace poco, la tecnología no estaba lo suficientemente avanzada como para proporcionar una representación detallada de estas células “constructoras” en la barrera hematoencefálica.
“Creemos que las células inmunes están hablando con los constructores y remodeladores del tejido”, dice Molofsky. “Comprender esa interferencia será fundamental”.
Su laboratorio está trazando las vías celulares detrás de los procesos corporales normales para comprender mejor qué funciona mal en las enfermedades relacionadas con la edad. Espera manipular los fibroblastos para que funcionen de una manera que regenere el tejido dañado pero detenga la inflamación innecesaria.
“Queremos que los constructores construyan por nosotros”, afirma. “Nuestro objetivo es utilizarlos en enfermedades del sistema nervioso central y otros órganos para reforzar una estructura saludable”.
Dr. Aric Prather
Algunas soluciones a la inflamación podrían surgir simplemente solucionando enfermedades crónicas. En una colaboración reciente con colegas de radiología, Aric Prather, PhD , profesor de psiquiatría, descubrió que las personas con insomnio tienen niveles más altos de inflamación vascular (un proceso relacionado con la acumulación de placa en las arterias y enfermedades cardiovasculares) en comparación con las personas sin problemas de sueño. ¿Lo positivo? Los datos de otros investigadores sugieren que cuando se trata a una persona con insomnio, sus niveles de inflamación sistémica pueden disminuir.
Katrina Abuabara,
¿Otra condición crónica que vale la pena tratar? Piel seca. La piel, el órgano más grande del cuerpo, también es propensa a sufrir inflamaciones relacionadas con la edad. Las investigaciones sugieren que esto podría ser algo más que una preocupación cosmética. La inflamación de la piel puede extenderse por todo el cuerpo y contribuir a otros problemas de salud, dice Katrina Abuabara, MD , profesora asociada de dermatología. En un artículo de 2022, informó que los pacientes adultos con eczema tienen un riesgo un 27% mayor de demencia.
Prevenir o aliviar la inflamación leve de la piel puede ser sorprendentemente sencillo. La investigación realizada por Peter Elias, MD ’67, profesor emérito de dermatología de la UCSF, sugiere que la aplicación de vaselina en la piel de los adultos mayores podría reducir los niveles de inflamación en la sangre.
La ilustración muestra tiras del rostro de una mujer. Desde el centro hacia afuera, cada tira muestra que la mujer ha envejecido visiblemente. Líneas y círculos adornan la ilustración.
Células madre : las maestras regeneradoras del organismo
Si los científicos pueden encontrar formas de utilizar y mejorar las células madre de forma segura, podrían convertirse en el agente antienvejecimiento definitivo. Las células madre embrionarias tienen la notable capacidad de transformarse en cualquier tipo de célula del cuerpo, desde el hígado hasta los huesos. Posteriormente, las células madre adultas ayudan a mantener nuestro cuerpo, reponiendo constantemente sus reservas para apoyar la regeneración y reparación. Por ejemplo, las células madre especializadas de la médula ósea producen células sanguíneas, no sólo una vez, sino a lo largo de la vida.
Desafortunadamente, las células madre no son inmunes al proceso de envejecimiento. La bióloga de células madre Leanne Jones, PhD , profesora Stuart Lindsay de Patología Experimental de la UCSF y directora de BARI, está trabajando para comprender cómo las funciones de las células madre adultas se deterioran a medida que envejecemos.
“Es importante saber cómo el envejecimiento afecta a las células madre”, afirma Jones, “porque queremos utilizarlas para la medicina regenerativa. Algunos investigadores ya están explorando formas de utilizar células madre para, por ejemplo, revertir la degeneración macular relacionada con la edad en los ojos o reemplazar neuronas dopaminérgicas disfuncionales en los cerebros de pacientes con Parkinson”.
Una forma de proteger las células madre podría ser garantizar que tengan suficientes fuentes de energía de los tipos adecuados para funcionar correctamente y, al mismo tiempo, eliminar los subproductos que generan las células. El equipo de Jones descubrió que cuando ciertas células madre adultas contenían demasiados lípidos, perdían la capacidad de renovarse y generar células especializadas con el tiempo. Se necesitan más estudios, pero Jones está investigando si las terapias dirigidas a enzimas podrían garantizar el equilibrio adecuado de lípidos en las células y mejorar el mantenimiento de los tejidos en los adultos mayores.
Queremos que la gente viva de forma más saludable durante el mayor tiempo posible”.
El ejercicio físico parece ser una forma práctica de frenar la disminución de las células madre. En otra investigación, Jones descubrió que los ratones mayores que hacían ejercicio voluntariamente durante seis semanas tenían un aumento en la división celular en el intestino delgado. El resultado fue tan sorprendente que la composición celular del intestino de un ratón mayor que hacía ejercicio parecía similar a la de un ratón más joven. Jones todavía está trabajando para comprender por qué el ejercicio estimula la división celular en el sistema digestivo, que normalmente no funciona de manera óptima a medida que envejecemos. Ella plantea la hipótesis de que el ejercicio podría estar provocando cambios que nos permitan absorber mejor los nutrientes necesarios para impulsar la actividad física y la recuperación.
Tener una comprensión a nivel celular de cómo el ejercicio estimula el rejuvenecimiento del cuerpo podría ayudar a los científicos a imitar la respuesta con una terapia, dice Jones. En el intestino, por ejemplo, un medicamento de este tipo podría contrarrestar los problemas de digestión en adultos mayores que están demasiado enfermos o débiles para hacer ejercicio.
“Queremos que las personas vivan de forma más saludable durante el mayor tiempo posible”, afirma Jones. “Ese es nuestro objetivo”.
Reducir calorías , agudizar la memoria
¿Necesita inspiración para seguir un estilo de vida saludable? Para Saúl Villeda, PhD , director asociado de BARI y profesor titular de Ciencias Biomédicas de la UCSF, se trata de ratones de laboratorio. Los años pasados observando a los ratones más viejos en su laboratorio hacer ejercicio regularmente o restringir las calorías (y luego parecen rejuvenecer ante sus ojos) han cambiado el comportamiento de Villeda para mejor.
“Cuando vi que este ratón viejo y gordo con pelo gris empezaba a lucir más brillante y en forma, incluso yo comencé a hacer ejercicio”, dice. “Nunca hice eso antes. Y soy más consciente de lo que como, de no ser como ese ratón en el buffet libre”.
La última investigación de Villeda involucra la restricción calórica a corto plazo y en etapas avanzadas de la vida en ratones. Su equipo dio a los ratones acceso ilimitado a una mezcla de alimentos ricos en grasas y proteínas durante dos semanas, mientras los investigadores pesaban su ingesta. Luego les dieron a los ratones aproximadamente un 30% menos de comida. Después de la restricción calórica, a los ratones se les asignó una serie de pruebas cognitivo-conductuales, como navegar por laberintos de agua para llegar a una plataforma seca.
“Es similar a encontrar un coche en un aparcamiento”, dice Villeda. “Cuando los ratones son jóvenes, son muy buenos en los laberintos. Cuando son viejos, son bastante malos. Lleva más tiempo y cometen más errores”. Al contar esos errores y cronometrar a los ratones, Villeda descubrió que los ratones mayores con restricción calórica tenían una memoria tan buena como sus homólogos más jóvenes.
Villeda plantea la hipótesis de que este tipo de mejora de la memoria es una respuesta al estrés: la forma en que el cuerpo mantiene la salud frente a recursos limitados, ya sea ingiriendo menos calorías o quemando más. Descubrir exactamente cómo se produce esta respuesta no será una tarea fácil, afirma Villeda, pero allanaría el camino para desarrollar fármacos que la imiten.
“Nos fascina identificar cómo podemos engañar al cuerpo haciéndole creer que tiene restricciones calóricas sin hacerlo realmente”, dice. “Sabemos que esto prolonga la salud y la esperanza de vida. Pero la restricción calórica no es sostenible a medida que las personas envejecen. Queremos los beneficios sin la lucha. Todavía quiero comer brownies y tocino”.