Al descifrar los secretos de la anestesia, el profesor Emery Brown podría ayudar a arrojar luz sobre las enfermedades cerebrales, la hibernación y posiblemente incluso la conciencia humana.
Durante siglo y medio, el misterio de la anestesiología fue una de las grandes áreas inexploradas de la neurociencia, tan impenetrable como la conciencia misma. Si bien los medicamentos como el óxido nitroso y el propofol se usaban ampliamente en los quirófanos de todo el mundo, el mecanismo exacto por el cual hacían que los pacientes no se dieran cuenta del mundo que los rodeaba seguía siendo un tema de especulación, debido a los desafíos logísticos y de seguridad que implicaba escanear los cerebros de los pacientes. pacientes anestesiados.
Es por eso que el profesor Emery Brown, estadístico, neurocientífico y anestesiólogo practicante, estaba tan emocionado cuando tomó asiento en una sala de control en el Mass General Hospital en 2004 y observó en un monitor a su primera paciente experimental, una anciana con electrodos adheridos a su cuero cabelludo, fue llevada a una máquina de imágenes cerebrales fMRI en la habitación de al lado.
Emery Brown
Al reclutar pacientes que ya se habían sometido a traqueostomías y podían conectarse a un respirador antes de que comenzara el experimento, Brown y sus colaboradores encontraron una manera de garantizar que el oxígeno pudiera administrarse artificialmente. Podrían permitir que los sujetos perdieran el conocimiento de manera segura y, muy probablemente, dejaran de respirar por sí mismos, para que pudieran capturar cómo se veía el cerebro inconsciente y ver cómo se comportaba.
Cuando los técnicos administraron propofol, un anestésico potente, y la paciente comenzó a perder el conocimiento, Brown y sus colegas notaron de inmediato que algo notable se estaba desarrollando en el monitor de electroencefalograma (EEG), que estaba rastreando sus ondas cerebrales mientras se tomaban imágenes de su cerebro. La forma de esas olas se transformó en tándem con un aumento en la dosis, de un tamborileo rápido y caótico de ráfagas a un avance lento y constante de suaves pendientes repetitivas. Ninguno de los presentes, ni siquiera el colega de Brown que era un experto en EEG, había visto algo así antes.
“Lo vimos de repente, y dijimos, ‘Wowwww’”, recuerda Brown. “’No sabemos lo que estamos viendo, pero esto es realmente genial’”.
En ese entonces, Brown nunca podría haber adivinado que este momento lo llevaría a un viaje intelectual que hoy está revelando nuevos conocimientos fundamentales sobre el funcionamiento del cerebro humano. Resulta que la anestesia es buena para mucho más que solo ayudar a los pacientes a pasar por la cirugía. Estos potentes compuestos, un grupo diverso de medicamentos que se pueden inhalar o administrar por vía intravenosa, también son poderosas herramientas de investigación en neurociencia.
La primavera pasada, Brown renunció después de 10 años como codirector del Programa Harvard-MIT en Ciencias y Tecnología de la Salud (HST), que capacita a médicos, científicos e ingenieros, para enfocarse en crear un nuevo centro de investigación conjunto entre MIT y MGH. El centro utilizará anestesia para revelar nuevos conocimientos sobre una amplia gama de enfermedades cerebrales aparentemente no relacionadas, lo que podría ayudar en el desarrollo de tratamientos. Entre otras cosas, espera arrojar nueva luz sobre la depresión, el insomnio, la epilepsia y la enfermedad de Alzheimer y explorar la posibilidad de la hibernación humana para comas inducidos médicamente o viajes espaciales. Él y sus colegas en el centro pueden incluso ayudar a desentrañar el misterio de la conciencia misma.
Brown, quien comenzó un año sabático en enero, ahora se está preparando para el lanzamiento del nuevo centro a fines de la primavera, que comenzará con los colaboradores existentes, pero eventualmente se expandirá para incluir nuevas contrataciones.
Ha demostrado que la anestesia funciona en gran medida al modular la delicada bioquímica de diferentes regiones del cerebro de manera que interrumpe la forma en que normalmente se comunican entre sí, lo que permite a los anestesiólogos reducir, incluso silenciar, el volumen de las señales cerebrales entrantes o salientes ( como señales de las células nerviosas que normalmente causarían sentimientos de dolor intenso). Él y sus colegas han pasado más de una década caracterizando cómo los diferentes tipos de anestesia, incluidos propofol, sevoflurano, ketamina, dexmedetomidina y opioides, afectan diferentes áreas del cerebro. Esto condujo a estudios como unoque encontró una forma de administrar anestesia que podría minimizar la necesidad de opioides posquirúrgicos. Y ahora planean aplicar algunos de los anestésicos no opioides como herramientas experimentales para modular el volumen de diferentes señales en el cerebro y manipular varios estados cerebrales de manera que puedan revelar nuevos conocimientos.
Resulta que la anestesia es buena para algo más que ayudar a los pacientes a superar la cirugía. Estos potentes compuestos también son poderosas herramientas de investigación en neurociencia.
“Estamos en posición de estudiar realmente muchos fenómenos diferentes”, dice. “Debido a que estamos pensando en la anestesia como un fenómeno de la neurociencia, podemos hablar de manera informada sobre el sueño, la depresión, el Alzheimer, la recuperación del coma, la hibernación. Ahora que hemos llegado a entender cómo actúan estas drogas en el cerebro, podemos postular ideas sobre lo que se enciende, lo que se apaga en estos estados cerebrales. Y podemos estudiar esto de una manera precisa”.
La inauguración del centro, para el cual Brown sigue recaudando fondos activamente, llega en medio de una temporada de triunfos para el veterano profesor del MIT. (Además de sus múltiples nombramientos en el MIT, donde es profesor de Ingeniería Médica Edward Hood Taplin, profesor de neurociencia computacional, profesor de ciencias y tecnología de la salud, investigador en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, y miembro principal de la facultad miembro del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas; también es Profesor de Anestesia Warren M. Zapol en la Facultad de Medicina de Harvard y anestesiólogo en el Hospital General de Massachusetts). Este otoño, Brown recibió el prestigioso Premio de Neurociencia Gruber, que viene Grant se separó de otros tres científicos.
Recientemente recibió un artículo en el New York Times sobre un artículo que destaca las similitudes entre los estados cerebrales de los pacientes con covid anestesiados y las tortugas en hibernación. Y una vez que las pruebas en animales se completen con éxito, planea solicitar la aprobación de la FDA para comenzar las pruebas en humanos para lo que él llama un sistema de administración de anestesia de circuito cerrado, una especie de técnica de piloto automático. Basado en un algoritmo de inteligencia artificial que desarrolló, el sistema mediría la dosis correcta de anestesia y la actualizaría segundo a segundo, en respuesta a cambios mínimos en las ondas cerebrales, para mantener con precisión un nivel específico de inconsciencia. planea solicitar la aprobación de la FDA para comenzar los ensayos en humanos de lo que él llama un sistema de administración de anestesia de circuito cerrado, una especie de técnica de piloto automático. Basado en un algoritmo de inteligencia artificial que desarrolló, el sistema mediría la dosis correcta de anestesia y la actualizaría segundo a segundo, en respuesta a cambios mínimos en las ondas cerebrales, para mantener con precisión un nivel específico de inconsciencia. planea solicitar la aprobación de la FDA para comenzar los ensayos en humanos de lo que él llama un sistema de administración de anestesia de circuito cerrado, una especie de técnica de piloto automático. Basado en un algoritmo de inteligencia artificial que desarrolló, el sistema mediría la dosis correcta de anestesia y la actualizaría segundo a segundo, en respuesta a cambios mínimos en las ondas cerebrales, para mantener con precisión un nivel específico de inconsciencia.
Brown nació en Ocala, una pequeña ciudad en Florida Central famosa por sus granjas de caballos, cerca de donde creció su padre. Sus padres enseñaban ciencias y matemáticas en las escuelas locales. Pero su madre, oriunda de Pittsburgh, sintió que su precoz hijo pequeño necesitaba una escuela que lo desafiara más. Entonces, para terminar la escuela secundaria, lo enviaron a Phillips Exeter Academy, la escuela preparatoria de élite en New Hampshire.
Luego fue a Harvard, donde llegó como estudiante universitario en 1974. En ese momento, no había pensado mucho en la neurociencia o la ciencia de la sedación. Brown había pasado un verano en Francia y el segundo semestre de su último año de secundaria en Barcelona. Era un genio de los idiomas. Así que tenía la intención de especializarse en lenguas romances mientras buscaba la pista de pre-medicina. Luego, después de la escuela de medicina, tal vez trabajaría para Médicos Sin Fronteras o la Organización Mundial de la Salud. Pero comenzó a tener dudas durante su segundo año, en el transcurso de conversaciones en el comedor y sesiones de tonterías nocturnas con sus compañeros de cuarto, todos los cuales estaban estudiando economía o gobierno.
“Salían de clase y hablaban sobre el PIB y las cosas que lees en el periódico, como disputas laborales o inflación; parecía que estaban estudiando todas las cosas relevantes”, recuerda. “Mientras que yo diría, como, ‘¿No es interesante Don Quijote ?’ Las conversaciones nunca parecían derivar de esa manera. Siempre eran eventos actuales”.
Brown había crecido rodeado de matemáticas. Y en esas conversaciones con amigos, estaba tan intrigado por las discusiones que involucraban las estadísticas y el análisis de datos, a menudo fundamentales para la economía, que cambió su concentración a matemáticas aplicadas en el tercer año para estudiar estadísticas. Después de graduarse, asistió al Institut Fourier des Mathématiques Pures en Francia como miembro de Rotary y luego regresó a Harvard para un programa de MD-PhD. El doctorado fue en estadística. Para su especialidad de médico, eligió la anestesiología porque le gustaba la fisiología y la farmacología en tiempo real.
Inicialmente, Brown vio sus pistas en anestesia y estadísticas como independientes. Aunque estaba interesado en abordar preguntas de análisis de datos y modelar preguntas que debían resolverse mediante matemáticas aplicadas, el misterio en torno a cómo funcionaba la anestesia hizo que fuera un tema difícil de abordar de esa manera. Entonces, para su tesis de doctorado, colaboró con Chuck Czeisler, un neurocientífico que quería cuantificar el efecto de la exposición a la luz, en diferentes momentos del día o de la noche, en las oscilaciones cerebrales, los relojes internos y los ritmos circadianos de los humanos. El estudio, que ofreció una nueva perspectiva sobre el jet lag, requirió poner a los sujetos en un reloj de 28 horas al día y traducir los datos a términos de 24 horas. Brown diseñó los modelos matemáticos necesarios para darle sentido a todo. En un segundo estudio,
Mientras tanto, su carrera médica se puso en marcha. Después de una pasantía y una beca de investigación en el Brigham and Women’s Hospital y una residencia en anestesiología en MGH, se convirtió en anestesiólogo en MGH y miembro de la facultad de la Escuela de Medicina de Harvard en 1992, se unió a la facultad del programa Harvard-MIT HST en 1999, y fue nombrado profesor de neurociencia computacional y tecnología de ciencias de la salud en el MIT en 2005.
A fines de la década de 1990, Brown se asoció con el profesor de neurociencia del MIT Matt Wilson y su estudiante de posgrado Loren Frank, PhD ’01 (ahora profesor de fisiología en la UCSF), entre otros, para estudiar las áreas del cerebro involucradas en la formación de la memoria, el monitoreo de las neuronas actividad en los animales mientras se movían alrededor de sus jaulas. Wilson, dice Brown, ya había demostrado empíricamente que era posible determinar la ubicación de un animal simplemente leyendo su actividad neuronal en tiempo real; la clave es identificar y rastrear células de lugar, neuronas en el hipocampo que se activan cuando un animal visita un lugar específico o “campo de lugar” en su entorno. Pero los algoritmos de Wilson eran bastante toscos. Brown construyó una versión mucho más sofisticada después de estudiar los algoritmos de los sistemas de seguimiento de satélites. (Estos algoritmos combinan mediciones de posición de satélite matemáticamente ruidosas, que se capturan en estaciones de seguimiento en tierra, con mediciones basadas en modelos que definen la trayectoria prevista del satélite). como 30 celdas de lugar y alimentando esa información en un algoritmo de su propio diseño. (Una idea clave que le permitió hacer esto fue que debido a que las neuronas no emiten señales continuas, podía tratar los picos de las neuronas del lugar como ) Brown tradujo estos principios al ámbito de la neurociencia mediante el seguimiento de la actividad de picos de tan solo 30 células de lugar e introduciendo esa información en un algoritmo de su propio diseño. (Una idea clave que le permitió hacer esto fue que debido a que las neuronas no emiten señales continuas, podía tratar los picos de las neuronas del lugar como ) Brown tradujo estos principios al ámbito de la neurociencia mediante el seguimiento de la actividad de picos de tan solo 30 células de lugar e introduciendo esa información en un algoritmo de su propio diseño. (Una idea clave que le permitió hacer esto fue que debido a que las neuronas no emiten señales continuas, podía tratar los picos de las neuronas del lugar como1 s y 0 s, y debido a que estaba rastreando estos 1 s y 0 s de 30 o más neuronas diferentes, podía tratar su actividad matemáticamente como un proceso puntual multivariante).
Los Secretos de la Anestesia5Esta investigación demostró que un animal puede tener un mapa de dónde está en su mente, y Brown refinaría aún más la idea para hacer cosas como encontrar una posible forma de rastrear la actividad neuronal que acompaña al aprendizaje. Para hacer eso, desarrolló un modelo que mostraba la probabilidad de que un animal obtuviera una respuesta correcta en una tarea de aprendizaje y otro que mostraba las tasas de picos de las neuronas hipocampales individuales. A medida que el animal aprendía la tarea, las tasas de picos de ciertas neuronas aumentaban al unísono con la probabilidad de obtener una respuesta correcta. Esto sugirió que el comportamiento de estas neuronas podría usarse como marcador para el aprendizaje.
El trabajo del mapa mental lo puso en contacto con muchos neurocientíficos (y también lo ayudó a ganar el Premio Gruber). Recuerda que muchos le dijeron en conferencias o mientras tomaban una copa: “Esa fue una presentación interesante sobre los campos de lugar. Oímos que eres anestesiólogo. Cuéntanos sobre eso: ¿Cómo funciona eso?”
Brown se avergonzó de admitir la respuesta: “No lo sabemos”.
“Dices esto lo suficiente y empiezas a sonar un poco estúpido, ¿verdad?” él dice. “Los neurocientíficos quieren conocer los detalles. Quieren saber qué receptores están involucrados, qué partes del cerebro, cómo están cambiando los circuitos”.
Eran preguntas válidas. Brown comenzó a creer que la anestesia “necesitaba neurociencia”. Y comenzó a considerar seriamente, por primera vez, cómo podría combinar sus dos intereses.
Para entonces, los avances tecnológicos habían revolucionado la neurociencia, permitiendo a los científicos registrar señales neuronales con una resolución y una precisión inimaginables cuando Brown comenzó. Estuvo en la primera línea de los esfuerzos para dar sentido a esta avalancha de datos, desarrollando técnicas matemáticas novedosas para seleccionar patrones y conocimientos útiles en muchas áreas no relacionadas con la anestesia. Tal vez, si combinara sus dos pasiones, la anestesia ya no tendría que seguir siendo un misterio.
“El efecto de la anestesia en el cerebro es un fenómeno de la neurociencia”, explica. “Y mientras que los anestesiólogos son muy hábiles en fisiología cardiovascular, fisiología respiratoria y, digamos, fisiología renal… no hemos aprendido la fisiología del cerebro. No lo sabemos tan bien como deberíamos”.
Cuando Brown comenzó a prestar más atención a la literatura de neurociencia en el área, descubrió que gran parte de lo que leía parecía ser especulativo, incluso a veces absurdo, lo que solo argumentaba aún más sobre la necesidad de aplicar técnicas de vanguardia para averiguar qué era lo que estaba sucediendo. realmente pasando
“Cuando dices que no sabes cómo funciona algo, la gente simplemente puede completar lo que quiera”, dice. “Entonces tienes todas estas historias sobre, bueno, ya sabes, esto es lo que está sucediendo, y no tiene ningún sentido si realmente lo piensas”.
Brown decidió averiguarlo por sí mismo.
En el Mass General Hospital, poco después de ver las extrañas ondas cerebrales atravesando el monitor EEG y disminuyendo casi en proporción directa a los cambios en la cantidad de anestesia administrada, Brown y sus colegas notaron algo más que los intrigó. Las imágenes del cerebro capturadas por la fMRI revelaron que las áreas del cerebro que procesan las señales auditivas permanecieron activas incluso cuando sus pacientes estaban inconscientes. Esto sugirió que el cerebro todavía estaba absorbiendo y procesando sonidos del mundo exterior. Pero algo impedía que las señales de las áreas de procesamiento auditivo del cerebro llegaran a las áreas frontales que permitirían que un paciente se volviera consciente de los sonidos e los interpretara.
Brown y sus colegas no tardaron mucho en descubrir por qué. Aunque las técnicas de escaneo cerebral como la IRMf no se inventaron hasta la década de 1990, los EEG se han utilizado desde la primera mitad del siglo XX. Durante años, los teóricos sugirieron que las oscilaciones, u “ondas cerebrales”, capturadas por la maquinaria eran importantes para mantener la comunicación entre las diferentes áreas del cerebro. El cambio de forma observado en las ondas cerebrales de las personas anestesiadas podría explicar por qué se volvió más difícil con las drogas.
En el estado de reposo de una neurona, el interior de la célula está cargado negativamente en relación con el exterior, gracias a diferentes cantidades de moléculas de proteína e iones cargados positivamente (como el potasio y el sodio) y de iones cargados negativamente (como el cloruro). EEG captura algo de lo que sucede cuando la polarización, la diferencia de potencial eléctrico entre el interior y el exterior, sube y baja. Cuando las ondas alcanzan su punto máximo, la polarización es mayor (lo que significa que la cantidad de iones cargados positivamente dentro de la célula ha aumentado, elevando la carga en relación con el exterior); cuando se sumerge en un canal, es más bajo (lo que significa que la cantidad de iones positivos dentro de la célula ha disminuido). Las células cerebrales individuales se activan cuando el potencial aumenta lo suficiente como para superar un umbral específico.
Las imágenes del cerebro capturadas por la fMRI revelaron que las áreas del cerebro que procesan las señales auditivas permanecieron activas, incluso cuando sus pacientes estaban inconscientes.
Las células cerebrales pueden transmitir mensajes entre las regiones del cerebro porque cuando una neurona individual se activa, libera una serie de señales neuroquímicas que cambian la polarización de otras neuronas a las que está conectada. Esto puede crear una reacción en cadena de disparos neuronales. Es la activación de estas células cerebrales lo que nos permite pensar, sentir y movernos.
Brown llegaría a reconocer que esas ondas que avanzaban lentamente sugerían que la anestesia estaba afectando de alguna manera la polarización de las células cerebrales individuales de manera que las hacía mucho menos propensas a activarse, porque la polarización solo se acercaba al umbral brevemente, en el punto máximo. E incluso entonces, la polarización estaba muy por debajo del nivel que la neurona necesita para activarse. Eso, a su vez, hizo que fuera mucho menos probable que un solo pico comenzara la reacción en cadena de disparar las neuronas necesarias para transmitir una señal a través del cerebro.
“Si las neuronas no pueden dispararse cuando quieren”, explica Brown, “no pueden transmitir información de una parte del cerebro a la otra, como desde el área sensorial hasta la corteza prefrontal, para que puedas interpretarla. . Así que no serás consciente de ese sonido que entra. O de esa información visual que podría estar entrando”.
Brown y sus colegas comenzaron a monitorear las ondas cerebrales de los voluntarios a medida que los recuperaban y recuperaban la conciencia mediante la administración de niveles cambiantes de propofol. Descubrieron que la droga producía oscilaciones delta lentas muy prominentes y oscilaciones alfa frontales (que generalmente comenzaban cuando los pacientes perdían el conocimiento y desaparecían cuando recuperaban el conocimiento).
Luego estudiaron los impactos de una variedad de medicamentos en las oscilaciones en regiones específicas del cerebro, que varían según el medicamento anestésico que se use. A nivel molecular, se sabía que los medicamentos funcionaban uniéndose a tipos específicos de receptores asociados con diferentes sustancias químicas cerebrales o neurotransmisores. Al estudiar las ubicaciones de estos receptores en diferentes regiones del cerebro y cómo se conectan estas regiones, Brown y sus colegas pudieron explicar los mecanismos de las oscilaciones y por qué podrían producir la inconsciencia.
Durante un solo período de seis semanas en el otoño de 2011, Brown pasó por varios servicios de anestesia diferentes en MGH, lo que requería el uso de una amplia gama de medicamentos. Pudo identificar patrones distintos para todos los fármacos anestésicos más utilizados y caracterizar cómo variaban sus efectos en pacientes de diferentes edades.
“Llegamos a comprender que estas oscilaciones eran realmente parte de la historia. Cambiaron sistemáticamente con la clase de fármacos anestésicos, y también cambiaron muy sistemáticamente con la edad y el estado de salud”, dice Brown. “Los patrones que ves en los niños pequeños son bastante diferentes de los patrones que ves en los pacientes mayores. Y un paciente en la UCI que tenga mucha inflamación tendrá oscilaciones lentas. Creemos que la inflamación impide que el cerebro funcione de manera eficiente”.
Brown dice que el centro de investigación MIT-MGH analizará lo que él llama un “conjunto completo de problemas que se relacionan con lo que llamamos control de la excitación”, que incluye mantener inconscientes a los pacientes y despertarlos. Una posible aplicación sería desarrollar mejores medicamentos para dormir. Muchos medicamentos para dormir existentes, señala, funcionan en la misma clase de receptores que el propofol: los receptores GABA. La supresión de la actividad cerebral en partes del cerebro ricas en receptores GABA promueve las fases de descanso del sueño porque puede calmar la charla ansiosa que podría mantenerlo despierto. Pero hay efectos secundarios desafortunados: esta sedación también interfiere con el sueño REM, una parte muy activa del ciclo del sueño, en el que el cerebro realiza el mantenimiento y la limpieza necesarios: refuerza ciertas sinapsis, elimina otras, reproduce recuerdos que deben almacenarse.
Examinar la depresión también está en la lista del centro. Aunque el anestésico ketamina fue aprobado recientemente como antidepresivo, hay evidencia que sugiere que otros anestésicos con mecanismos de acción muy diferentes, incluidos el xenón y el óxido nitroso, también pueden ayudar a tratar la depresión. Parte del cargo del centro será averiguar por qué.
Brown también señala que los antidepresivos más utilizados, conocidos como ISRS, están diseñados para aumentar la serotonina, según la teoría de que las personas con depresión carecen de niveles suficientes de este neurotransmisor. Pero las herramientas que modulan otros neurotransmisores podrían proporcionar información valiosa.
“En el tronco encefálico hay varios sistemas de neurotransmisores; la serotonina es solo uno de ellos”, dice. “Ahora hagamos una pregunta muy lógica: ¿Por qué la depresión sería el resultado de una deficiencia en solo uno de estos neurotransmisores?” Esta es una pregunta especialmente importante porque, como señala Brown, los ISRS no funcionan de manera confiable en todos los pacientes. “Ahora sabemos que se le puede dar ketamina a alguien y una fracción no trivial de los pacientes se siente mejor de inmediato, y ese efecto dura de siete días a dos semanas. Así que hay algo completamente diferente que está pasando”, dice. “Sabemos que otros anestésicos parecen funcionar también. Por eso es que queremos estudiarlos. Queremos entender por qué es ese el caso. Esto está en nuestra timonera”.
En el centro, dice Brown, “vamos a trabajar en estos problemas colectivamente”.
Y agrega: “Creo que vamos a estar mucho más informados sobre todo esto en los próximos dos a cinco años”.
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