El sueño se funde con los recuerdos
Los investigadores se concentran en el papel fundamental del sueño en la salud de los pacientes y de los médicos
POR STEPHANIE DUTCHEN 14 MINUTOS DE LECTURA
J. Allan Hobson, MD ’59, solía decir que la única función biológica conocida del sueño era curar la somnolencia. Era el único impulso biológico cuyo propósito aún no entendía la humanidad. El hambre y la sed impulsan a las personas a sustentar sus cuerpos; el sexo perpetúa la especie. Pero dormir? Nada.
Luego, su equipo encontró evidencia de un papel mucho más importante para el sueño.
Ocurrió en 1999. Los participantes del estudio se sentaron uno a la vez frente a una computadora en el laboratorio de Hobson en HMS, donde era profesor de psiquiatría. Entre pantallas en blanco, una imagen brilló por meros milisegundos: una cuadrícula de guiones horizontales, 19 de ancho y 20 de abajo, uniforme excepto que un guión se cambió por una letra, ya sea T o L, y tres guiones seguidos estaban inclinados.
Robert Stickgold, en ese momento profesor asistente de psiquiatría de HMS en el grupo de Hobson, pidió a cada participante que informara qué letra había visto y si el trío de líneas inclinadas se había dispuesto horizontal o verticalmente. Mientras la prueba se repetía durante 60 a 90 minutos, ajustó la velocidad de las pantallas y rastreó la precisión de los participantes.
Stickgold hizo que algunos participantes repitieran la tarea más tarde ese mismo día. No mejoraron mucho. Sin embargo, los evaluados al día siguiente después de una noche completa de sueño obtuvieron resultados significativamente mejores.
Mirando más allá, el equipo descubrió que un participante necesitaba al menos seis horas de sueño para lograr una mejora significativa. Cuanto más durmieron más allá de las seis horas, mejor les fue en la prueba.
Llevar a algunos participantes al laboratorio del sueño reveló que la mejora dependía de la cantidad de sueño profundo de ondas lentas que experimentaban los participantes al comienzo de la noche y la cantidad de sueño de movimiento ocular rápido, o REM, que tenían hacia el amanecer.
Cuando Stickgold y sus colegas publicaron sus hallazgos en el Journal of Cognitive Neuroscience en 2000, proporcionaron algunas de las primeras pruebas convincentes de que el sueño no solo era útil para la memoria y el aprendizaje, como se había demostrado antes, sino que, de hecho, era necesario para ambos.
“Podría haber sido el primer estudio que golpeó a la comunidad científica lo suficientemente fuerte como para creerlo”, dice Stickgold, ahora profesor de psiquiatría de HMS en el Centro Médico Beth Israel Deaconess y líder mundial en investigación sobre el sueño, los sueños y la memoria. “Se hizo con tanto cuidado, con tantos grupos de control ridículos, que realmente aterrizó”.
Bajo cubierta
Antes de morir, en 2021, Hobson vio a los científicos confirmar que el sueño es un factor fundamental no solo en la consolidación de la memoria, sino también en la inmunidad, la función endocrina y la regulación del estado de ánimo. Trabajos recientes sugieren otras funciones, como eliminar del cerebro los productos de desecho asociados con enfermedades. Todo comenzó con la memoria, y la memoria comenzó con esa cuadrícula de guiones.
Roberto palo dorado
Stickgold recuerda vívidamente la esperanza y el miedo de esos hallazgos iniciales. “Estaba conduciendo a casa, sentado en un semáforo, teniendo una conversación imaginaria con Terry Gross en NPR y diciendo, espero que no resulte que la función del sueño es ayudarte a ver barras diagonales”, bromea. “Porque eso es todo lo que podemos decir como un hecho”.
No se preocupó por mucho tiempo. En cuestión de meses, los estudios comenzaron a caer uno tras otro. Los colegas de Stickgold y HMS continuaron demostrando solo en 2000 que los participantes privados de sueño la primera noche después de la prueba no mejoraron tanto como los que descansaron durante la noche, incluso después de que se les dio dos noches de sueño reparador; que no importaba a qué hora del día se evaluó a los participantes o cuánto habían dormido la noche anterior a su primer entrenamiento; y que los participantes que aprendieron a jugar Tetris soñaron con ello durante la noche siguiente. Los estudios desde entonces han establecido otras conexiones: los que duermen la siesta después de aprender algo nuevo lo recuerdan mejor que los que no duermen la siesta, las personas con amnesia sueñan con tareas que acaban de aprender aunque no las recuerden conscientemente,
En las últimas dos décadas, estos y otros estudios sobre el sueño saludable, los trastornos del sueño y la privación del sueño, tanto en humanos como en modelos animales, han convencido a la mayoría de los expertos de que el sueño juega un papel esencial en la consolidación de todo tipo de recuerdos. Eso incluye lo que técnicamente se conoce como recuerdos declarativos, como los nombres de tus familiares, tu momento más vergonzoso y el aspecto de un gato, así como recuerdos implícitos, como caminar o tocar un instrumento.
“No creo que nos hayamos encontrado con ningún tipo de procesamiento de la memoria que no sea preferencial o exclusivamente del dominio del sueño”, dice Stickgold.
La consolidación se refiere al segundo de los tres pasos involucrados en el procesamiento de la memoria. La primera es la adquisición o codificación, cuando la información llega al cerebro. El turbio fenómeno de la consolidación se conceptualizó una vez como la conversión de recuerdos a corto plazo en recuerdos a largo plazo, pero ahora se entiende como un proceso más complejo en el que el cerebro clasifica lo que se debe retener y lo que se puede descartar de las experiencias del día. , estabiliza a los guardianes y comienza a archivarlos e integrarlos en el conocimiento existente. Tradicionalmente, el tercer paso se ha considerado recuerdo, pero un número creciente de especialistas, incluido Stickgold, ven la consolidación y el recuerdo como un estado continuo de evolución de la memoria. Si bien los investigadores han encontrado que la adquisición ocurre en su mayor parte o en su totalidad mientras está despierto,
“Al principio, los investigadores de la memoria no querían tener nada que ver con el sueño”, dice Stickgold. “Ahora todos lo están mirando”.
Hoy en día, la pregunta ha pasado de si el sueño permite la consolidación de la memoria a dónde, cuándo y cómo lo hace. Los investigadores están descifrando qué áreas del cerebro y qué etapas del sueño están involucradas en la consolidación de cada tipo de memoria y qué sucede a nivel molecular para hacerlo posible. Al mismo tiempo, están revelando cómo el sueño y la consolidación de la memoria fallan en condiciones como la esquizofrenia y el trastorno de estrés postraumático, e investigan cómo intervenir.
dara manoach
“El sueño se ha descuidado relativamente como objetivo del tratamiento”, dice Dara Manoach, PhD ’89, profesora de psicología del HMS y directora del Laboratorio de Sueño, Cognición y Neuropsiquiatría del Hospital General de Massachusetts. “Tal vez sea la nueva frontera para la intervención de los déficits cognitivos en una variedad de trastornos e incluso el envejecimiento saludable”.
Memoria central
Los cerebros dormidos sanos parecen procesar los recuerdos durante toda la noche.
Ha quedado claro en los últimos años que el sueño REM y no REM contribuyen a la consolidación de la memoria durante la noche. El sueño no REM, que comienza cuando el durmiente se queda dormido y luego desciende a un sueño de ondas lentas o profundo antes de ascender a la transición a REM, parece consolidar más la memoria declarativa. El sueño REM, marcado por los sueños, parece más importante para consolidar la memoria implícita. Pero eso es una simplificación, y quedan muchos detalles por precisar, como cómo varía la consolidación entre el REM temprano en la noche y el nocturno y para los muchos tipos diferentes de memoria declarativa.
Herramientas cada vez más sofisticadas señalan a los investigadores las partes del cerebro que probablemente están haciendo el trabajo. La electroencefalografía, o EEG, rastrea las señales eléctricas de los mensajes que viajan entre las neuronas. Los electrodos implantados capturan tales señales más profundamente dentro del cerebro de lo que puede alcanzar el EEG de superficie. Las imágenes, como la resonancia magnética funcional, muestran qué áreas están activas en una etapa determinada del sueño, mientras que una técnica de activación de luz de una sola célula conocida como optogenética permite a los investigadores acercarse a la actividad de las neuronas individuales. La bioquímica y la genética completan la imagen con pistas sobre los neurotransmisores, los genes y los patrones de expresión génica en juego.
A principios de este año, un grupo de investigadores del HMS descubrió algo nunca antes visto en humanos dormidos.
Los investigadores, dirigidos por Sydney Cash, profesora asociada de neurología del HMS y codirectora del Centro de Neurotecnología y Neurorecuperación en Mass General, y Leigh Hochberg, profesora principal de neurología del HMS, a tiempo parcial, en Mass General, estaban probando una interfaz cerebro-computadora para personas con extremidades lesionadas o faltantes cuando hicieron el descubrimiento.
El estudio incluyó a un participante con tetraplejia que jugaba un juego en el que una computadora “pulsaba” botones de colores en una determinada secuencia y luego el participante intentaba pulsar los botones en el mismo orden imaginando su mano paralizada moviendo el cursor. Usando electrodos que habían implantado en la corteza motora del participante, los investigadores observaron cómo sus neuronas motoras se activaban en los patrones correspondientes.
La parte notable llegó la noche siguiente: esos patrones se repetían mientras el participante dormía. Su cerebro inconsciente parecía estar practicando el juego en un fenómeno conocido como repetición, que en la corteza motora solo se había observado anteriormente en animales de laboratorio. Este indicador potencial de la consolidación de la memoria ocurrió repetidamente durante la noche, en gran parte durante el sueño de ondas lentas. El equipo informó sus hallazgos en junio de 2022 en The Journal of Neuroscience .
“Lo que encontramos fue bastante increíble”, dijo Daniel Rubin en el momento en que se publicó el artículo. Rubin es instructor de HMS en neurología en Mass General y coautor del artículo. “Esta es la evidencia más directa de reproducción de la corteza motora que se haya visto durante el sueño en humanos”.
Cuánto mejoró el rendimiento del participante después de su sueño lleno de repeticiones sigue siendo una pregunta difícil; los puntajes posteriores fueron más bajos, pero el equipo cree que eso se debe a que se volvió demasiado bueno en el juego y movió el cursor más rápido de lo que la computadora estaba programada para registrarlo.
Detectives del sueño
Más de una docena de estructuras cerebrales han estado implicadas en la historia más amplia del procesamiento de la memoria, desde las más primitivas, como el cerebelo y los ganglios basales, actores importantes en la “memoria muscular” implícita, y la amígdala, que modula los componentes emocionales de recuerdos, hasta los evolutivamente recientes, como la corteza prefrontal, que orquesta la memoria de trabajo.
“ El sueño ha sido relativamente descuidado como objetivo del tratamiento. Tal vez sea la nueva frontera para la intervención de los déficits cognitivos en una variedad de trastornos e incluso el envejecimiento saludable. ”
En la fase de sueño no REM que ocupa la mayor parte de la noche, la corteza cerebral, el tálamo y el hipocampo ocupan un lugar central en la consolidación de la memoria. La corteza produce ondas eléctricas de cresta larga y de inmersión breve. En el pico de algunas de estas ondas, el tálamo emite una breve ráfaga eléctrica llamada huso que se propaga a la corteza. Con cada huso, el hipocampo, una de las estructuras más importantes en el procesamiento de la memoria y el lugar donde se forman los recuerdos declarativos, envía una fuerte onda eléctrica. Las teorías actuales sostienen que esta tríada representa los recuerdos que se transfieren desde el hipocampo al almacenamiento a largo plazo en la corteza. Trabajos recientes sugieren que el tálamo coordina este diálogo de ritmos de sueño.
El enfoque empírico de Manoach comenzó en el tálamo. Ella estudia la esquizofrenia, específicamente sus déficits cognitivos que pueden hacer que las personas tengan problemas con la memoria, la atención y el aprendizaje. Dichos déficits pueden ser debilitantes, pero los tratamientos para ellos no son tan efectivos como los de los síntomas psicóticos del trastorno. Stickgold sugirió en 2001 que Manoach observara el sueño. Los dos descubrieron rápidamente, en un estudio en el que colaboraron, que después de dormir, los controles mejoraron en una tarea relacionada con el teclado de la computadora, pero no sucedió lo mismo con los participantes con esquizofrenia. El sueño no tuvo ningún efecto sobre su capacidad para realizar la tarea; no mejoraron en absoluto. El experimento de Manoach y Stickgold, publicado en 2004, fue el primero en demostrar que la esquizofrenia implica una falla en la consolidación de la memoria durante el sueño.
El hallazgo tenía sentido. Los estudios han demostrado que los participantes con más husos de sueño tienden a mostrar una mayor mejora en las pruebas relacionadas con la memoria al día siguiente que aquellos con menos husos; los cerebros ocupados consolidando recuerdos durante la noche tienden a producir más husos de sueño, los déficits de husos van de la mano con problemas de consolidación, y el refuerzo de los husos puede aliviar el problema.
Una nueva droga parecía ofrecer una oportunidad para que el equipo de Manoach ayudara en la esquizofrenia. Se sabe que la ayuda para dormir eszoplicona, aprobada por la FDA en 2004 y comercializada como Lunesta, aumenta la actividad de los receptores GABA en el tálamo, que se han relacionado con la generación del huso. Para deleite de los investigadores cuando realizaron un ensayo clínico, el fármaco aumentó el número de husos y la densidad en participantes con y sin esquizofrenia, pero para su desconcierto no mejoró la memoria.
Otros estudios proporcionaron una respuesta: la droga tenía efectos no deseados en las ondas corticales y las ondas del hipocampo y interrumpía la sincronía de tres partes.
“Aprendimos que para que una intervención tenga éxito, debe preservar las tres oscilaciones y su coordinación”, dice Manoach.
Entonces, el enfoque de Manoach se expandió para incluir la corteza y el hipocampo. Dirigido por Dimitrios Mylonas, un instructor de HMS en psiquiatría en el laboratorio de Manoach, su equipo ahora está explorando el zolpidem, medicamento para dormir dirigido al receptor GABA, comercializado como Ambien, que encontraron que aumenta los husos y preserva las ondas del hipocampo en ratas donde la eszoplicona las suprimió.
Los investigadores están explorando otras terapias no invasivas para mejorar la consolidación de la memoria durante el sueño. Un tipo utiliza la estimulación que el cerebro registra sin despertarse (pulsos eléctricos, sonidos suaves, vibraciones suaves, luz) para activar husos, que inician nuevas ondas corticales. Bryan Baxter, un instructor de HMS en psiquiatría en el grupo de Manoach, está dirigiendo un proyecto de estimulación auditiva para la esquizofrenia con miras a desarrollarlo para su uso con dispositivos portátiles en el hogar.
Hilo roto
El estudio de la consolidación de la memoria dependiente del sueño ha llevado a Manoach y Stickgold a cambiar los puntos de vista convencionales sobre el sueño, la memoria y ciertos trastornos neurológicos y psiquiátricos.
En lugar de comenzar con la idea de que las anomalías del sueño y los problemas cognitivos surgen como parte de la progresión natural de la esquizofrenia, por ejemplo, Manoach plantea la hipótesis de que contribuyen a la enfermedad. Muchas personas con esquizofrenia duermen mal mucho antes del diagnóstico. En 2014, Manoach informó que la actividad de la tasa de huso del sueño baja está presente al principio del curso de la esquizofrenia, antes de que las personas comiencen a tomar medicamentos, y ella y otros han observado déficits cognitivos y del huso en miembros de la familia no afectados. Ella se une a un subgrupo de investigadores para sugerir que la esquizofrenia se reclasifique como un trastorno cognitivo, uno en el que los síntomas típicamente asociados con el inicio de la enfermedad (alucinaciones, delirios y trastornos del pensamiento y el comportamiento) en cambio representan consecuencias de etapa tardía que pueden prevenirse.
Manoach y Stickgold también se preguntan si el TEPT es un trastorno de la consolidación de la memoria. Las pistas surgieron cuando Stickgold y otros observaron que, mientras que los sueños ordinarios durante el sueño REM se mezclan y se basan en experiencias vividas e imaginadas, las pesadillas con TEPT reproducen eventos traumáticos como una película. Al hablar con su esposa, una terapeuta de trauma, Stickgold se dio cuenta de que lo que funciona mal en el trastorno: la incapacidad del cerebro para controlar la respuesta emocional a la memoria, su aferramiento a los detalles en lugar de extraer la esencia, su incapacidad para incorporar el trauma. en la historia de vida de la persona de una manera que le permita avanzar— indica que las “cosas que el sueño hace por excelencia” han fallado.
“Tu cerebro no puede hacer el trabajo integrador”, dice. “Está excluido de algunos de esos procesos de consolidación”.
Pero, ¿qué es realmente?
Como dice el refrán, si quieres entender algo en biología, mira cómo se rompe. Los esfuerzos en HMS para iluminar la consolidación de la memoria dependiente del sueño en la enfermedad abarcan el trastorno del espectro autista, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la narcolepsia, el trastorno bipolar y más. La memoria dibuja una conexión improbable entre ellos.
“Conceptualizamos todos estos trastornos neurológicos, psiquiátricos y neurodegenerativos como cosas diferentes, pero el sueño está involucrado en la consolidación de la memoria en todos ellos”, dice Baxter. “Podemos preguntarnos si los déficits de memoria dependientes del sueño en la esquizofrenia son similares a los del Alzheimer. Podemos observar biomarcadores que podrían ser comunes en estas condiciones y tratar de desarrollar intervenciones para apuntar a los biomarcadores”.
Más información sobre el sueño
Los hallazgos en la clínica brindan nuevos conocimientos que guían a los científicos básicos y viceversa. La esperanza ahora, dicen las fuentes, es un mayor diálogo entre los que se centran en el procesamiento de la memoria durante la conciencia y los que estudian el sueño.
“No hemos prestado suficiente atención al estudio de la memoria en ambos estados juntos”, dice Manoach.
“En lugar de pensar en la vigilia y el sueño como binarios, debemos ver cómo se vinculan entre sí”, coincide Mylonas. “Los procesos relacionados con la memoria que suceden en un estado tienen consecuencias en el otro”.
“Conceptualizamos todos estos trastornos neurológicos, psiquiátricos y neurodegenerativos como cosas diferentes, pero el sueño está involucrado en la consolidación de la memoria en todos ellos”.
La colaboración entre especialidades es necesaria no solo para abordar la complejidad de la consolidación de la memoria, sino también para completar la antigua búsqueda de identificar de manera concluyente un recuerdo en el cerebro.
“Ni siquiera sabemos qué es un recuerdo”, dice Stickgold. “Sería realmente emocionante entender eso”. Él y sus colegas están motivados por profundos deseos de comprender la memoria humana y mejorar la vida de las personas en el camino.
“Como miembro de la familia, entiendo el sufrimiento que causan estas enfermedades”, dice Manoach, cuya madre fue diagnosticada con un trastorno psicótico mientras Manoach estudiaba esquizofrenia en la escuela de posgrado. “Es un rompecabezas complejo, este circuito. Quiero averiguar cómo funciona y cómo podemos solucionarlo”.
Las respuestas atormentan en el horizonte: ¿Cómo algo que sucede cuando no somos conscientes del mundo ayuda a establecer nada menos que quiénes somos?
Stephanie Dutchen es gerente de contenido destacado y multimedia en la Oficina de Comunicaciones y Relaciones Externas del HMS.
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