Durante las últimas dos décadas de investigación de microbiomas, los científicos han acumulado una verdadera guía de campo para estos microbios que viven en, dentro y alrededor de nosotros, y han comenzado a comprender el papel integral que juegan los microbios en nuestra digestión y sistema inmunológico, así como su contribución a la salud y la enfermedad.

“Creo que la investigación del microbioma está entrando en una fase nueva y emocionante en la que podemos comenzar a unir las cosas para comprender mejor los mecanismos de lo que les sucede a los microbios en los seres humanos a lo largo del tiempo y cómo se relaciona con las enfermedades”, dijo Georg Gerber, de laHome | Harvard Medical School. profesor asociado de patología y jefe de la Boston Hospital & Medical Center – Brigham and Women’s Hospital

nueva fase de investigación de microbiomas

Gerber se ha centrado la última década en crear biología computacional y métodos de aprendizaje automático y aplicarlos para comprender mejor el papel que juegan estos microbios en la salud y la enfermedad, con la idea de intervenir para corregir los desequilibrios de la microbiotaque se han relacionado con una creciente variedad de trastornos. incluyendo obesidad, diabetes y cáncer.

Gerber ha ideado nuevos modelos y métodos computacionales para investigar cómo la falta o la presencia de ciertas bacterias podría provocar alergias alimentarias y predecir la recurrencia de la infección por C. difficile en los pacientes.

En un proyecto reciente, él y el co-investigador principal Harris Wang de la Universidad de Columbia crearon nuevas tecnologías para descifrar las reglas que gobiernan la colonización y el mantenimiento de estas comunidades microbianas extremadamente complejas a lo largo del tiempo.

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Están profundizando hasta el nivel genético de los microbios con lo último en tecnologías de biología sintética creadas por Wang. También están dando un paso atrás para capturar una imagen más holística de cómo se comportan los microbios a lo largo del tiempo y en qué ubicaciones, aplicando las herramientas computacionales que Gerber ha ideado para encontrar significado a partir de cantidades masivas de datos.

Clave de colaboración

“Para que esta próxima fase de investigación tenga éxito, se necesitarán este tipo de colaboraciones que abarquen la pieza computacional con la forma creativa de alto rendimiento de analizar los problemas biológicos que hace Harris”, comentó Gerber. Ha colaborado en el pasado con Wang, quien solía trabajar en el laboratorio de George Church en HMS.

Gerber y Wang están usando un modelo de ratón para ver qué sucede cuando se agregan nuevos microbios a la microbiota existente de un ratón, observando qué microbios colonizan, cuáles se excluyen y por qué ocurre la colonización o exclusión. También están observando lo que sucede con la mezcla de microbios cuando los ratones, enjaulados por separado y cada uno con su propia combinación única de microbios, se juntan con otros en la misma jaula.

“Esto es como si viajamos a un lugar diferente, o incluso interactuamos con otras personas a nivel local”, explicó. “Estamos intercambiando microbiomas”.

Cada uno de nosotros alberga nuestra propia combinación única de microbios, que se suma a la complejidad del microbioma, pero esto aumenta el potencial de terapias personalizadas basadas en microbiomas.

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Con las tecnologías experimentales que están ideando, Gerber también espera determinar si la ubicación de los microbios en el intestino marca la diferencia. Por ejemplo, ¿hay alguna diferencia en los microbios ubicados cerca de las células epiteliales, que son parte integral de la diafonía entre los microbios y el sistema inmunológico del huésped?

“Si podemos avanzar en la comprensión de estos mecanismos y funciones, creo que nos puede dar información real sobre la terapéutica que funcionará para una serie de enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide y otras enfermedades relacionadas con el microbioma”, dijo.

Gerber, junto con Lynn Bry , profesora asociada de patología de HMS y directora del Centro de Microbioma Anfitrión de Massachusetts en Brigham and Women’s, y Talal Chatila , profesora de Pediatría en el campo de Alergia e Inmunología de HMS Denise y David Bunning en el Boston Children’s Hospital, han utilizado sus hallazgos para desarrollar un cóctel de bacterias para intentar restaurar el equilibrio microbiano y desarrollar una cura potencial para las alergias alimentarias.

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Herramientas para interrogar

Gerber cree que es fundamental comprender mecánicamente y luego predecir lo que sucede cuando los científicos realizan intervenciones.

“Es un sistema muy complicado, por lo que no se puede simplemente observar lo que sucede empíricamente”, dijo. “Apuntar a una parte del sistema puede tener efectos en cascada en todo el sistema. Para beneficiar la salud, debe poder comprender las reglas y los mecanismos “.

El laboratorio de Gerber ha creado una nueva herramienta, MDSINE2, para predecir el comportamiento y la dinámica de cientos de microbios al mismo tiempo, un aumento significativo sobre lo que pueden hacer las tecnologías actuales, dijo. Para otro proyecto, el equipo desarrolló un algoritmo llamado MITRE, que les permite observar el microbioma a lo largo del tiempo y predecir, por ejemplo, si alguien va a tener alergias alimentarias o no.

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Estas tecnologías no solo tienen implicaciones para la salud humana, sino que también pueden ayudar a los científicos a comprender otros ecosistemas microbianos. En el futuro, las muestras de los depósitos de agua o suelo podrían ser “interrogadas” utilizando los métodos moleculares de Wang y las herramientas computacionales de Gerber.

Esto incluso podría proporcionar pistas para comprender bacterias como la E. coli que no solo permanecen en el intestino humano, sino que circulan por el medio ambiente, los humanos y otros animales.

Además de la investigación computacional dedicada al desarrollo de tecnología, el laboratorio de Gerber tiene muchos proyectos activos en marcha que tienen aplicaciones clínicas. Tiene varios proyectos relacionados con la infección por C. difficile , en colaboración con Bry, de quien dijo que aporta un profundo conocimiento de la microbiología microbiana y del huésped, y Jessica Allegretti , profesora asistente de medicina del HMS, gastroenteróloga y directora de la enfermedad de Crohn y la colitis. Center en el Brigham and Women’s Hospital .

Gerber y Bry se conocieron hace 10 años cuando él era residente en su rotación de microbiología en Brigham and Women’s, y ella lo inspiró a enfocarse en la investigación del microbioma.

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Financiamiento de nuevas ideas

Con el apoyo de la financiación piloto del microbioma Harvard Catalyst durante el año pasado a través del programa Translational Innovator , Gerber, Bry y Allegretti han estado investigando si una prueba clínica centrada en el microbioma puede predecir qué infecciones por C. difficile se repetirán, lo que ocurre aproximadamente el 25 por ciento de las veces. . Si se identifica, las personas afectadas pueden recibir tratamiento adicional antes de que se produzca la infección.

Los investigadores observaron primero el microbioma mediante secuenciación genética y descubrieron que no podían hacer predicciones fiables sobre esa base.

“Pero cuando observamos los metabolitos en el intestino, tanto las sustancias producidas por el huésped como los metabolitos microbianos, descubrimos que podemos predecir bastante bien las infecciones que se repetirán”, dijo.

Los estudios más grandes necesitan verificar los hallazgos preliminares y luego pueden comenzar los ensayos en humanos.

Gerber le da crédito a Harvard Catalyst por proporcionar subvenciones piloto que le han ayudado a hacer despegar las ideas, acelerando el progreso. El año pasado, recibió un premio Brigham and Women’s President’s Scholar , que viene con financiamiento sin restricciones, lo que le da la libertad de trabajar en nuevos proyectos de su elección.

“Este tipo de programas son invaluables porque asumen riesgos y financian ideas en etapas anteriores o en nuevas direcciones que no serían financiadas en otros lugares”, dijo.

Gerber confía en que, con sus colaboradores, tiene la combinación adecuada de experiencia para los desafíos futuros.

“Estoy muy emocionado de que podamos comenzar a unir todas las piezas para hacer predicciones e intervenciones clínicas realmente útiles”, dijo.

La investigación de Gerber ha sido apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa y la Fundación Nacional de Ciencias.