Cronobiología
Los científicos están descubriendo las formas en que los ritmos circadianos influyen en nuestro bienestar
Inmunología, células CAR T y bacterias intestinales
Un día, mientras era estudiante de posgrado en la Universidad de Stanford, Charles Czeisler se embarcó en un experimento que cambiaría el curso de su carrera. Era 1974 y Czeisler estaba estudiando el cortisol, una hormona del estrés que aumenta durante los episodios de ansiedad aguda. Los científicos sabían que el cortisol también sube y baja en los ciclos circadianos, y Czeisler quería perfilar los ritmos diarios de la hormona en el cuerpo. Entonces, equipó a voluntarios humanos con dispositivos que toman muestras de sangre repetidamente a lo largo del tiempo, anticipando que los niveles de cortisol no se verían afectados por el sueño. Sin embargo, encontró que los niveles de cortisol se desplomaban cuando los voluntarios se dormían más tarde de lo habitual, lo que retrasaba el aumento normal que se produce unas horas después de acostarse. Esto mostró que el sueño interactuaba con los ritmos circadianos para afectar la secreción de la hormona.
“Los resultados me sorprendieron”, dice Czeisler, el HMS Frank Baldino Jr., PhD, profesor de medicina del sueño en el Brigham and Women’s Hospital y director de la División de Medicina del Sueño en el HMS. «Y me lanzaron a una búsqueda de por vida para comprender las propiedades del marcapasos circadiano humano y cómo se regula».
Desde entonces, Czeisler y otros científicos han avanzado mucho en el avance de nuestro conocimiento de los ritmos circadianos, que se sabe que regulan funciones esenciales que van desde la liberación de hormonas hasta la temperatura corporal, el sueño y el metabolismo. Los relojes internos del cuerpo están exquisitamente sintonizados con las señales ambientales y optimizados para el mundo natural. Eso también significa que la vida en el mundo moderno puede desviarlos. Las interrupciones circadianas están cada vez más relacionadas con la falta de sueño, así como con enfermedades crónicas como la diabetes. Pero a medida que los científicos aprenden más sobre cómo los ritmos circadianos afectan la salud, «también estamos encontrando nuevas oportunidades para la traducción clínica», dice Frank Scheer, profesor de medicina en la División de Medicina del Sueño en HMS y neurocientífico sénior en la División de Sueño. y trastornos circadianos en Brigham and Women’s.
Robert Thomas, MMS ’03, profesor asociado de medicina del HMS en el Centro Médico Beth Israel Deaconess, que estudia la epidemiología del sueño con el Framingham Heart Study y el Korean Genome and Epidemiology Study, estaría de acuerdo. “El sueño es holístico, afecta el corazón, el cerebro, los pulmones, el metabolismo, verdaderamente todas las partes del cuerpo, y su estudio involucra todos los sistemas del cuerpo. La investigación está identificando estas interacciones para que los médicos puedan desarrollar un conocimiento amplio y profundo de cómo el sueño afecta la salud de sus pacientes”.
Relojes interiores
El estudio de los ritmos circadianos, la cronobiología, se basa en una larga historia evolutiva. Hace miles de millones de años, las cianobacterias fotosintéticas desarrollaron la capacidad de seguir los relojes circadianos para anticipar y responder a la luz del sol al amanecer, y a medida que plantas y animales más complejos se extendieron por el planeta, también desarrollaron funciones rítmicas que brindan ventajas adaptativas. Las aves desarrollaron relojes circadianos para orientarse en la posición del sol durante la migración, y los pequeños mamíferos, como las ardillas listadas y las ardillas, desarrollaron un sentido innato para buscar alimento en momentos que minimizan sus posibilidades de ser cazados y asesinados. Algunas de las primeras evidencias de los ritmos circadianos se generaron durante experimentos realizados hace más de 300 años. cuando los científicos descubrieron que ciertas especies de plantas mueven sus hojas a la misma hora del día aunque estén sujetas a la oscuridad total. El término «circadiano» se acuñó más tarde para describir los ritmos biológicos que ciclan en períodos de 24 horas, incluso en ausencia de indicaciones ambientales.
En los mamíferos, la biología circadiana se rige en gran medida por un haz de células nerviosas del tamaño de una cabeza de alfiler en el cerebro llamado núcleo supraquiasmático (SCN). Este llamado reloj maestro preside una serie de procesos fisiológicos. Los científicos solían pensar que el SCN estaba ligado a sus ritmos cíclicos por el horario de sueño/vigilia y las interacciones sociales. Pero en lo que él describe como su descubrimiento más importante, Czeisler informó en 1986 que el SCN en realidad es activado por impulsos de luz que viajan a lo largo de las células nerviosas de la retina hacia el cerebro humano. La luz sincroniza el SCN con el día solar, incitándolo, por ejemplo, a coordinar la liberación de cortisol para que aumente durante la noche varias horas después de acostarse, precedida por la liberación de la hormona del sueño melatonina, que comienza una o dos horas antes de acostarse y alcanza su punto máximo en la noche. mitad de la noche.
Al principio, los científicos asumieron que el SCN controlaba todos los aspectos de la biología y el comportamiento circadiano de los mamíferos. Pero a fines de la década de 1990, los científicos hicieron otro descubrimiento crucial: los órganos y las células individuales contienen sus propios relojes circadianos, cada uno de ellos operando de manera similar en horarios de 24 horas impulsados por un reloj molecular gobernado por células.
“Si toma una célula del corazón, la piel o el hígado y la pone en un plato, seguirá adelante felizmente y exhibirá comportamientos rítmicos, incluso sin la entrada externa del entorno o una red neuronal”, explica Scheer. Una célula hepática aislada, por ejemplo, activa los genes necesarios para el metabolismo a intervalos programados, independientemente de si se comunica con el SCN o no. Scheer describe estos relojes específicos de células y órganos como miembros de una orquesta.
CR elizabeth klerman
Como reloj central, el SCN desempeña el papel de conductor, dice, sincronizando otros relojes con el horario de luz/oscuridad a través de su señalización hormonal y neuronal. Pero los otros relojes «periféricos» aún pueden reiniciarse mediante señales de comportamiento específicas de su funcionamiento, como el horario de las comidas.
Charles Weitz, profesor de neurobiología Robert Henry Pfeiffer en el Instituto Blavatnik del HMS, dice que los relojes circadianos de nuestras células están compuestos por varias estructuras de proteínas autoensambladas que se cree que tienen propiedades como las de las máquinas hechas por humanos. Las máquinas de proteínas comparables que realizan otras funciones “tienen partes móviles y control de errores”, dice Weitz. “Pueden reconocer cuando algo sale mal y luego arreglarlo”. Weitz señala que hasta varios miles de genes en cualquier célula humana están bajo el control del reloj circadiano y que la mitad de todos los genes humanos están bajo el control del reloj circadiano en alguna parte del cuerpo.
“Los procesos más importantes de cada sistema de órganos están regulados por sus relojes circadianos”, dice Czeisler. “Los relojes circadianos en el tejido pulmonar regulan la respiración y en el corazón, regulan el funcionamiento cardíaco”. Esclarecer cómo funcionan los relojes se consideró un avance tan importante que los científicos que lograron esta hazaña (Michael Rosbach y Jeffrey Hall, ambos genetistas de la Universidad de Brandeis, y Michael Young, genetista de la Universidad Rockefeller) recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. en 2017.
Interruptor de luz
Pero cuando los relojes del cuerpo se desincronizan entre sí, surgen problemas. Eso es lo que está sucediendo hoy, a medida que las tecnologías modernas nos desacoplan del día solar al que evolucionaron nuestros cuerpos. Volamos a través de zonas horarias, oscureciendo nuestra capacidad interna para distinguir el día de la noche, lo que resulta en un desfase horario. La mayoría de nosotros pasamos las horas de la tarde bañados en luz artificial que señala el día al SCN, retrasando los relojes circadianos en el tiempo, a menudo en detrimento nuestro. Czeisler cita investigaciones que muestran que los bebés prematuros expuestos a ciclos alternos de luz y oscuridad de 12 horas en la unidad de cuidados intensivos neonatales aumentan de peso, alcanzan mejores niveles de oxígeno y son dados de alta semanas antes que los bebés que se mantienen en UCIN con iluminación continua, lo que significa que los ritmos solares están integrados en el genoma humano.
De hecho, los investigadores han descubierto que la luz es el disruptor más potente de la biología circadiana. Eso es especialmente cierto en el caso de la luz azul que emana de las pantallas de nuestras computadoras, «que tiene un impacto mucho mayor en el sistema circadiano que la luz de longitudes de onda más largas», dice Jeanne Duffy, profesora asociada de medicina del HMS en Brigham and Women’s. “Además de estos efectos sobre el sistema circadiano, la luz incide directamente en los ojos, produciendo un efecto de alerta”. Durante un estudio, Duffy y sus colaboradores descubrieron que las personas que leían libros electrónicos por la noche con un brillo típico habían suprimido los niveles de melatonina, tardaban más en conciliar el sueño y estaban menos alertas a la mañana siguiente. El equipo de Duffy concluyó que el uso de dispositivos emisores de luz portátiles durante la noche interrumpe los ritmos circadianos y perpetúa la deficiencia del sueño,
El horario de verano tiene efectos nocivos, en particular, una menor duración del sueño, que se ha relacionado con una peor salud y problemas cognitivos.
El sueño cumple muchas funciones cruciales en los humanos: el exceso de sinapsis se elimina durante el sueño y los canales linfáticos se abren para sacar los productos de desecho del cerebro, incluidas las proteínas amiloides, que dañan las células nerviosas. “También reproducimos muchas de las experiencias que tuvimos durante el día mientras dormíamos y reforzamos las vías por las cuales se almacenan estos recuerdos”, dice Czeisler. La deficiencia de sueño, por el contrario, que ocurre cuando los adultos duermen menos de 7 a 9 horas por noche, es un asesino del rendimiento. “Prolonga el tiempo de reacción e impide el juicio y la resolución de problemas”, dice Czeisler. “Alguien que duerme en promedio de cuatro a cinco horas por noche durante varios días seguidos desarrolla el mismo nivel de deterioro cognitivo que si hubiera estado despierto durante 24 horas, lo que equivale a estar legalmente borracho”. Por cierto, La investigación realizada por el equipo de Czeisler ha demostrado que el sueño irregular y los patrones de exposición a la luz en los estudiantes universitarios de Harvard están relacionados con ritmos circadianos retrasados y un rendimiento académico más bajo. Los durmientes irregulares pasaban menos tiempo durmiendo entre las 10 pm y las 10 am y dormían más siestas durante el día que los que dormían regularmente.
La luz artificial está lejos de ser el único disruptor circadiano: los otros relojes del cuerpo se ven afectados de manera similar por sus propias exposiciones inoportunas. Los relojes en el intestino, por ejemplo, fueron preparados por la evolución para recibir comida durante el día; los refrigerios y las comidas nocturnas hacen que se «reinicien». Los relojes en el tejido muscular evolucionaron para facilitar la actividad física diurna, no los entrenamientos nocturnos en el gimnasio. Si el horario de la luz, las comidas y el ejercicio entran en conflicto, «su cronometrador central en el cerebro puede estar en Boston, mientras que su reloj hepático está en París y su reloj muscular funciona con la hora de Tokio», dice Scheer.
Roberto Tomás
Scheer descubrió que tal desalineación circadiana pone a las personas en riesgo de enfermedades crónicas. Él y otros investigadores han desarrollado protocolos de laboratorio para desacoplar los relojes circadianos de sus señales ambientales y ciclos de comportamiento, como el ciclo de sueño/vigilia, para que puedan concentrarse en cómo los ritmos interrumpidos afectan la salud en voluntarios humanos. Durante un estudio, el equipo de Scheer descubrió que los participantes humanos que vivían en condiciones en las que la hora de comer, la hora de dormir y los horarios de luz/oscuridad se habían alterado repetidamente presentaban cambios metabólicos preocupantes: en unos pocos días, sus niveles de glucosa después de las comidas se elevaban drásticamente, la sangre la presión aumentó, los niveles de cortisol alcanzaron su punto máximo a la hora de acostarse y no al despertar, y los niveles de leptina disminuyeron. La leptina es una hormona que suprime el hambre, y los niveles bajos estimulan el apetito y hacen que las personas se vuelvan perezosas.
Estos y otros hallazgos de laboratorio, dice Scheer, ayudan a respaldar la evidencia epidemiológica que vincula el trabajo por turnos nocturnos con mayores riesgos de obesidad, enfermedades cardíacas y diabetes que no pueden explicarse completamente por otros factores, como el estilo de vida o los antecedentes familiares. Scheer propone que los hábitos alimenticios nocturnos son, al menos en parte, los culpables. Su equipo informó recientemente que las comidas nocturnas interrumpieron los niveles de glucosa y las alineaciones circadianas de los participantes en un estudio cuidadosamente controlado que simuló las condiciones de trabajo nocturno durante varios días. Los participantes expuestos al trabajo nocturno simulado comían de noche para imitar el comportamiento típico del trabajo por turnos, mientras que otro grupo comía durante el día. Scheer y sus colegas rastrearon los ritmos centrales de los participantes midiendo su ritmo circadiano endógeno en la temperatura corporal central, un ritmo regido únicamente por el SCN.
Descubrieron que la temperatura corporal central no se ve afectada por las comidas de la noche, «lo que significa que a su reloj central no le importa cuándo come», dice Scheer. Sin embargo, entre los comedores nocturnos, el ritmo circadiano endógeno de la glucosa se desplazó unas 12 horas. Este cambio no se observó en el grupo que comía durante el día. Los niveles de glucosa también difirieron en los dos grupos, con niveles elevados en los que comían por la noche mientras que sus compañeros en el grupo que comía durante el día no mostraron tales aumentos. Restringir las comidas a las horas del día evitó estos efectos.
Frank Scheer
En la oscuridad de la noche
No está claro exactamente por qué comer de noche aumenta los niveles de glucosa. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que las comidas retrasadas junto con el aumento normal en los niveles de melatonina por la noche juegan un papel contribuyente. Los hallazgos de Scheer también apuntan a una oportunidad: tanto los trabajadores diurnos como los nocturnos podrían minimizar su riesgo de diabetes, dice, al comer en horarios que se alinean mejor con su biología circadiana. Elizabeth Klerman, MD ’86 PhD ’90, profesora de neurología del HMS en el Hospital General de Massachusetts, está de acuerdo y agrega que este tipo de evidencia ayuda a incorporar los conceptos circadianos en la medicina y las políticas convencionales.
Durante mucho tiempo, la medicina occidental se ha vuelto escéptica hacia las intervenciones circadianas, en parte porque se pensaba que los resultados carecían de rigor científico. Ahora esto está cambiando. Que la investigación que describía el funcionamiento interno de los relojes circadianos se considerara digna de un Premio Nobel fue un gran impulso para el campo, «y la gente está comenzando cada vez más a realizar los estudios de traducción e implementación necesarios», dice Klerman. “Necesitamos más pruebas de eficacia en poblaciones y condiciones apropiadas para que las aplicaciones del mundo real de la investigación circadiana se incorporen a las estrategias de salud”.
Los propios estudios de Klerman tienen implicaciones directas para la obstetricia. Con colaboradores de Brigham and Women’s, Klerman investigó las relaciones entre la exposición a la luz, los niveles de melatonina en la sangre y la frecuencia de las contracciones uterinas durante el parto. El tejido uterino contiene receptores de melatonina que aumentan durante el embarazo tardío. Los hallazgos de Klerman asociaron altos niveles circulantes de melatonina con contracciones más frecuentes. La exposición a la luz artificial, especialmente la variedad azul verdosa de onda corta, suprime la melatonina y, por lo tanto, puede tener un papel clínico en la prolongación de la duración del trabajo de parto, con implicaciones para la madre, el bebé y los recursos hospitalarios.
“El sueño es holístico, afecta el corazón, el cerebro, los pulmones, el metabolismo, realmente todas las partes del cuerpo, y su estudio involucra todos los sistemas del cuerpo”.
Mientras tanto, la investigación de Czeisler tiene implicaciones para mejorar el estado de alerta entre los trabajadores por turnos que posiblemente más lo necesitan: los médicos residentes que toman decisiones de vida o muerte en el hospital. Los turnos de 24 horas o más son un rito de iniciación en la formación médica. Pero la privación del sueño reduce el estado de alerta y el rendimiento de los residentes, y la propia investigación de Czeisler ha demostrado que puede aumentar la cantidad de errores médicos cometidos por los residentes. Los turnos que duran el día y la noche, dice Czeisler, requieren que los residentes trabajen durante las fases circadianas cuando su somnolencia subjetiva está en sus niveles más altos. Él y sus colegas informaron recientemente que los residentes que trabajan en turnos limitados a no más de 16 horas tienen mejores puntajes en las pruebas neuroconductuales, no tienen tanto sueño y cometen menos errores médicos que los residentes que trabajan en horarios más largos. Sin embargo, la evidencia es todavía un trabajo en progreso. En un estudio separado, Czeisler descubrió que los residentes que trabajaban en turnos más cortos hacíanmás errores médicos si estuvieran sobrecargados de pacientes. Czeisler señala que la discrepancia confunde los resultados.
Finalmente, en el lado de la política, los investigadores circadianos están sopesando un cambio inminente que podría afectar a las personas que viven en casi todos los cincuenta estados de EE. UU.: una medida del Congreso para establecer un horario de verano permanente a partir de noviembre de 2023. en el Senado en marzo de 2022, pero aún tiene que aprobar la Cámara de Representantes. El horario de verano comienza en primavera, cuando los relojes se adelantan una hora para que la oscuridad caiga más tarde en horas de reloj sin ningún cambio en la cantidad de luz solar. Luego, los relojes se retrasan una hora en otoño, restaurando así el tiempo estándar. El horario de verano se estableció hace décadas como una medida de ahorro de energía que reduciría el uso de energía eléctrica durante la noche, una premisa que luego se demostró que no era cierta. Aquellos que quieren que sea permanente dicen que las tardes más brillantes estimulan una mayor actividad económica. Sin embargo, el horario de verano tiene algunos efectos nocivos, en particular, una menor duración del sueño, que a su vez se ha relacionado con una peor salud y problemas cognitivos. La Academia Estadounidense de Medicina del Sueño, que se opone al proyecto de ley, ha declarado que el tiempo estándar «se alinea mejor con la biología circadiana humana y brinda beneficios distintivos para la salud y la seguridad públicas». Klerman está de acuerdo y argumenta que hacer que el horario de verano sea permanente “es una idea horrible que nos coloca para siempre en la zona horaria equivocada”. ha declarado que el tiempo estándar «se alinea mejor con la biología circadiana humana y proporciona beneficios distintivos para la salud y la seguridad públicas». Klerman está de acuerdo y argumenta que hacer que el horario de verano sea permanente “es una idea horrible que nos coloca para siempre en la zona horaria equivocada”. ha declarado que el tiempo estándar «se alinea mejor con la biología circadiana humana y proporciona beneficios distintivos para la salud y la seguridad públicas». Klerman está de acuerdo y argumenta que hacer que el horario de verano sea permanente “es una idea horrible que nos coloca para siempre en la zona horaria equivocada”.
Mientras se desarrolla este debate, los investigadores y el público son cada vez más conscientes de cómo los ritmos circadianos influyen en la salud y el comportamiento. Duffy señala que la mayoría de las personas que experimentan el desfase horario o las consecuencias del trabajo en turnos de noche “entienden y se relacionan en algún nivel con la influencia que el sistema circadiano tiene en nuestros cuerpos y mentes”. Pero los comportamientos que interrumpen nuestros ritmos, agrega, como mantener horarios de sueño irregulares, estar expuesto a la luz artificial por la noche y comer a horas irregulares del día y de la noche, pueden requerir mucho esfuerzo para cambiar. Aún así, en las últimas dos décadas, los médicos y expertos en otros campos se han vuelto «aceptadores e incluso entusiastas sobre las perspectivas de nuevas contramedidas contra los efectos de la interrupción circadiana», dice Scheer. “Hay un trabajo importante por delante, y existe una necesidad crítica de ensayos clínicos multicéntricos que prueben los efectos de los tratamientos basados en el ritmo circadiano. Pero la marea está cambiando, y cuanto más comprendamos los mecanismos subyacentes, mejor será la oportunidad de diseñar enfoques basados en el ritmo circadiano que mejoren la salud”.
Charles Schmidt es un escritor residente en Maine.
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