Inflamación, protección y salud cerebral
Normalmente una protección contra las lesiones e infecciones cerebrales, la inflamación está cada vez más implicada en el deterioro cognitivo.
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Durante su internado en el Hospital Beth Israel a mediados de la década de 1970, Eric Larson, MD ’73, recuerda que no era inusual decir que las personas mayores con deterioro cognitivo tenían demencia senil o endurecimiento de las arterias.
Sin embargo, estas frases generales rara vez se usan hoy en día, ya que la evidencia conecta cada vez más los síntomas cognitivos relacionados con la edad con los cambios neurodegenerativos en el cerebro. Larson ha observado y ha sido parte de esta evolución en el pensamiento. Larson, actualmente investigador principal del Inicio :: KPWHRI (kpwashingtonresearch.org) Permanente en Seattle, fundó Adult Changes in Thought, un estudio de cohorte prospectivo que rastrea el envejecimiento cerebral y la demencia en aproximadamente 5.700 participantes de la población local.
Una observación sorprendente del estudio, dice, es que algunas personas permanecen cognitivamente saludables a pesar de lo que parecen ser cambios neuropatológicos debilitantes observados en la autopsia. Una participante del estudio reciente en particular, una mujer que se inscribió en el estudio hace décadas, estaba “todavía muy al tanto de las cosas y muy con eso” hasta su muerte a mediados de los 90, dice Larson. Sin embargo, la autopsia de su cerebro mostró una patología que normalmente se habría diagnosticado como enfermedad de Alzheimer. «¿Cómo fue aparentemente resistente dada la degeneración de su cerebro?» Pregunta Larson.
Hallazgos como este, dicen científicos como Rudolph Tanzi, PhD ’90, profesor Joseph P. y Rose F. Kennedy de Neurología Infantil y Retraso Mental en el HMS y el Massachusetts General Hospital (massgeneral.org), subrayan el poderoso papel de la neuroinflamación en afecciones como la enfermedad de Alzheimer. , Enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal. Las tasas de estas enfermedades neurodegenerativas están aumentando constantemente con el envejecimiento de la población de EE. UU., Y se cree que el empeoramiento de los síntomas puede atribuirse a los estragos que causa la inflamación en las regiones del cerebro involucradas en el pensamiento, la memoria y el movimiento, o, en el caso de la enfermedad frontotemporal. demencia, personalidad, comportamiento y lenguaje.
Armonía perdida
Coordinada en parte por las células inmunitarias residentes del cerebro (microglía y astrocitos), la neuroinflamación normalmente protege contra infecciones y lesiones. Pero cuando gira fuera de control, «puede matar diez veces más neuronas que los cambios patológicos que lo desencadenaron», dice Tanzi, quien también codirige el Centro McCance para la Salud del Cerebro en Mass General. Los científicos han relacionado la neuroinflamación con el deterioro cognitivo y mayores riesgos de deterioro cognitivo relacionado con la edad. Y las autopsias muestran una clara evidencia de ello en los cerebros de las personas que han muerto a causa de la enfermedad de Parkinson. Por el contrario, los signos de neuroinflamación en el cerebro de las personas que no presentan síntomas de Alzheimer «son en su mayor parte inexistentes», dice Tanzi, a pesar de tener otras patologías relacionadas con la enfermedad.
Rudolph Tanzi
Beth Stevens, profesora asociada de neurología del HMS, investigadora asociada en el Centro de Neurobiología FM Kirby en el Boston Children’s Hospital y miembro del Broad Institute of MIT y Harvard, dice que la señalización neuroinmune y su papel en la neurodegeneración relacionada con la edad es estimulante el campo. “Es un momento realmente emocionante para estudiar esto”, dice ella. “Las vías inmunológicas son claramente parte de la historia. Y tenemos que averiguar cómo y por qué «.
Beth Stevens
Hallazgos como estos impulsaron a los investigadores en el campo, que ahora están «alejándose de las características patológicas de la enfermedad hacia vías neuroinmunes que son claramente parte de la historia», dice Stevens. En julio, Tanzi y sus colegas publicaron hallazgos en Nature que mostraban que un pequeño subconjunto de astrocitos en realidad puede hacer retroceder las respuestas inflamatorias del cerebro e intentar sofocarlas. Las células de este subconjunto especializado, que constituyen aproximadamente el 4 por ciento del conjunto total de astrocitos, producen una molécula llamada interleucina-3 que se une a las células microgliales y las convierte de nuevo en amas de llaves capaces de eliminar desechos como el amiloide. Un jugador crucial en esa interacción útil resultó ser TREM2. Según Tanzi, las células microgliales volverán a funcionar si detectan interleucina-3, pero al hacerlo, deben expresar el receptor de la molécula.
«Lo que encontramos es que TREM2 le dice a las células microgliales que activen el receptor de interleucina-3, para que puedan volver a ser beneficiosas», dice Tanzi. La interleucina-3, agregó, «tiene el potencial de ser un nuevo tratamiento si podemos descubrir cómo usarla».
En opinión de Stevens, oportunidades terapéuticas como estas dependerán de una mejor comprensión de cómo las células inmunes del cerebro cambian los estados transcripcionales para llevar a cabo funciones particulares. Las células tienen muchos roles diferentes, dice, y adoptarán estados variados en consecuencia. «Por el momento, no sabemos lo suficiente acerca de si es una población de células la que es perjudicial, y si debemos apuntar a esas células, o si debemos apuntar a su estado y devolverlas a un estado más beneficioso», Stevens. dice. “Si es así, podríamos apuntar a lo malo y promover lo bueno. Y para llegar allí, necesitamos aislar los estados o poblaciones específicas de células y comprender sus funciones. En eso está trabajando el campo ahora «.
Modos y medios
Las nuevas tecnologías están ayudando en ese empeño. Por ejemplo, los científicos en el campo están recurriendo a la secuenciación de ARN unicelular para rastrear los estados transcripcionales asociados a enfermedades en la microglía y otros tipos de células inmunes. Quintana usó estas herramientas para identificar qué subconjuntos de microglia y astrocitos promueven la neuropatología, y también se basó en una tecnología llamada RABID-seq para estudiar cómo las células se comunican entre sí. Otras oportunidades provienen del cultivo de organoides, que son fragmentos tridimensionales de tejido cerebral, en un plato. Mediante el uso de medios de cultivo que contienen los factores químicos adecuados, las células humanas adultas, incluidas las tomadas de los pacientes, pueden volver a un estado casi embrionario y luego estimularlas para que crezcan en cualquier tipo de célula del cuerpo. Tanzi adoptó este enfoque para crear modelos de tejidos de la enfermedad de Alzheimer,
«La incorporación de nuevos biomarcadores neuroinmunes en los ensayos clínicos en curso podría ser una nueva dirección y un avance emocionante para el campo».
Sus conocimientos se suman a un creciente cuerpo de evidencia de que la señalización neuroinmune puede llegar mucho más allá del cerebro, incluso hasta el microbioma intestinal. Si bien la gran variedad de bacterias, virus y otros microbios que habitan en el tracto digestivo tienen muchas funciones beneficiosas, «también puede amplificar la inflamación en el cerebro y empeorarla», dice Howard Weiner, profesor de neurología Robert L. Kroc en HMS. y Brigham and Women’s. En su libro The Brain Under Siege, Weiner presenta evidencia de apoyo obtenida de ratones criados para imitar las características de la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento de los animales con antibióticos alteró su microglía, convirtiendo el tipo celular destructivo en el tipo protector. De manera similar, la evidencia sugiere que la enfermedad de Parkinson está relacionada de alguna manera con cambios microbianos en el intestino, probablemente a través de vías inflamatorias. Weiner cita una investigación que utiliza modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson. Cuando se crían en condiciones libres de gérmenes, los animales, que prácticamente no tienen bacterias intestinales, tienen menos cuerpos de Lewy en el cerebro y nunca desarrollan problemas de movimiento, uno de los síntomas de la demencia con cuerpos de Lewy. Weiner especula que esto podría deberse a que la inflamación inducida por microbios de alguna manera aumenta la producción intestinal de la proteína alfa-sinucleína, que luego se transfiere al cerebro a través del nervio vago.
Stevens afirma que un mayor progreso hacia la comprensión de la conexión entre la inflamación y la neurodegeneración relacionada con la edad se obtendrá mediante el uso de biomarcadores moleculares medidos en los fluidos corporales. Ella y sus colaboradores están analizando sangre y líquido cefalorraquídeo de personas con afecciones neurodegenerativas y de personas sin tales afecciones, y están realizando análisis comparativos profundos y a gran escala de sus proteínas. Formas solubles de TREM2se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo, «y hay evidencia de que cambia en personas con enfermedad de Alzheimer», dice. “Ese es un excelente ejemplo de un biomarcador que se está leyendo en el líquido cefalorraquídeo ahora, y también habrá muchos otros. La incorporación de nuevos biomarcadores neuroinmunes en los ensayos clínicos en curso podría ser una nueva dirección y un avance emocionante para el campo «.
Mientras tanto, en Seattle, Larson y sus colegas esperan con ansias la próxima fase del estudio Adult Changes in Thought, que recientemente ganó una subvención federal de cinco años por un total de $ 55,6 millones, el triple de su financiación anterior. Los participantes aceptan las pruebas de referencia y las evaluaciones cada dos años. Muchos consienten en donar sus cerebros para la investigación cuando mueren. Larson señala que el estudio, que comenzó a fines de la década de 1980, es uno de los pocos estudios que recopilan cerebros de control de personas que no desarrollan demencia durante la observación del estudio.
“El entorno de financiación ha mejorado drásticamente y también la tecnología”, dice. “Ya hemos aprendido mucho y este nuevo soporte significa que en los próximos cinco a diez años aprenderemos mucho más”.
Realizado :
Existencia de células madre en el cerebro humano Revista NUVE