Cuando iniciamos una acción en nuestra vida cotidiana (perseguir una servilleta descontrolada o salir del automóvil), el cerebro libera un mensajero químico llamado dopamina que ayuda a regular el área del cerebro que controla esta acción.
La señalización de la dopamina es un proceso muy complejo y los científicos están ansiosos por comprender, especialmente dado su papel en los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson.
Ahora, un equipo de la Facultad de Medicina de Harvard ha identificado un nuevo mecanismo que subyace a la liberación de dopamina en el cerebro. La investigación, realizada en ratones y publicada el 24 de marzo en Science , muestra que otro mensajero químico llamado acetilcolina puede desencadenar la activación de las neuronas de dopamina al unirse a una parte de estas neuronas que previamente no se sabía que iniciaba la activación.
Dopamina
Los hallazgos revelan más acerca de cómo interactúan los sistemas de acetilcolina y dopamina en el cerebro y desafían el dogma existente de que las señales se inician en un extremo de las neuronas y fluyen hacia el otro extremo, donde provocan la liberación de mensajeros químicos.
Más específicamente, la investigación sugiere que el axón de una neurona, que tradicionalmente se ha considerado una estructura de salida, también puede iniciar la señalización.
Si se confirma en más estudios en animales y luego en humanos, el descubrimiento podría informar nuevas estrategias para tratar enfermedades como el Parkinson, en las que se interrumpe la señalización de la dopamina.
«Definir las interacciones de la dopamina y la acetilcolina es fundamental para comprender cómo se generan y modulan las acciones que realizamos en nuestra vida diaria», dijo el autor principal Pascal Kaeser profesor de neurobiología en el Instituto Blavatnik de la Facultad de Medicina de Harvard.
Enviando señales
Las neuronas son células nerviosas especializadas que envían y reciben señales por todo el cuerpo. La transmisión de la señal comienza cuando una neurona recibe una señal química en sus tentáculos ramificados llamados dendritas en un extremo.
A continuación, el cuerpo celular cercano, el centro de comando de la célula, integra la señal para inducir el disparo, enviando un impulso eléctrico o potencial de acción a lo largo de una proyección larga y delgada llamada axón hasta el otro extremo de la célula. Allí, el potencial de acción provoca la liberación de neurotransmisores, mensajeros químicos que fluyen hacia las neuronas cercanas, llevando el mensaje de una célula a la siguiente.
La dopamina y la acetilcolina se encuentran entre los neurotransmisores más importantes del cuerpo.
Están involucrados en la regulación de funciones vitales que incluyen el movimiento voluntario e involuntario, el procesamiento del dolor, el placer, el estado de ánimo, la contracción del músculo liso y la dilatación de los vasos sanguíneos, entre muchos otros.
Kaeser y su equipo estudian el cuerpo estriado, un grupo centralizado de neuronas en el cerebro que integra información de otras áreas del cerebro para regular las acciones cotidianas. Los investigadores están interesados en cómo las neuronas de dopamina, que se encuentran en otra región del cerebro, el mesencéfalo, pero tienen axones que se proyectan en el cuerpo estriado, se comunican con el cuerpo estriado para modular su función.
Dopamine 3D
El modelo clásico de este proceso, explicó Kaeser, es que las neuronas dopaminérgicas reciben señales químicas en sus dendritas en el mesencéfalo, y sus cuerpos celulares envían potenciales de acción por sus axones hacia el cuerpo estriado, lo que desencadena la liberación de dopamina que modula las acciones cotidianas.
Sin embargo, investigaciones anteriores establecieron que esto no siempre es así. A veces, la acetilcolina inicia la liberación de dopamina directamente en el cuerpo estriado, saltándose aparentemente varios pasos del proceso de señalización.
«Estábamos fascinados con esto porque es un mecanismo realmente fuerte, pero se desconocía cómo funciona realmente, cómo la acetilcolina desencadena la liberación de dopamina, este modulador muy importante que regula los comandos en el cuerpo estriado», dijo Kaeser.
Buscando local
Para investigar este fenómeno en ratones, Kaeser y su equipo usaron un microscopio para analizar el tejido cerebral en el que se había separado el cuerpo estriado de las otras regiones.
Vieron chispas de dopamina en el tejido, a pesar de que las dendritas y los cuerpos celulares de las neuronas de dopamina en el mesencéfalo estaban cortados de sus axones en el cuerpo estriado.
“Esto fue realmente sorprendente porque sucede sin cuerpos celulares, por lo que las neuronas no tienen su centro de comando y sucede sin estimulación; simplemente sucede por sí solo”, dijo Kaeser. «Esta es la activación local espontánea de la liberación de dopamina».
Luego, el equipo estableció que hay menos señales de dopamina que señales de acetilcolina en el cuerpo estriado, pero cada señal de dopamina es más poderosa y se propaga por un área más grande del cerebro, lo que indica que hay una señal de propagación cuando la acetilcolina desencadena la liberación local de dopamina.
En otra serie de experimentos, los investigadores exploraron la maquinaria involucrada. Estudios previos revelaron que los axones en las neuronas de dopamina tienen pocos sitios para la liberación de dopamina, que se utilizan cuando el cuerpo celular inicia un potencial de acción.
Kaeser y su equipo demostraron que esos mismos sitios son responsables de la liberación local de dopamina provocada por la acetilcolina.
A continuación, los investigadores realizaron experimentos en los que activaron las neuronas de acetilcolina o inyectaron un fármaco que actúa como acetilcolina directamente sobre los axones de dopamina. Cuando hicieron esto, la acetilcolina indujo potenciales de acción en las neuronas de dopamina que propagaron la señal y provocaron la liberación de dopamina.
La acetilcolina inició estos potenciales de acción al unirse a los receptores de acetilcolina en los axones de las neuronas dopaminérgicas.
“Este es realmente el corazón del mecanismo: te dice que proporcionar acetilcolina es suficiente para desencadenar un potencial de acción fuera del axón, por lo que no necesitas las dendritas de la neurona”, dijo Kaeser.
En un conjunto final de experimentos, el equipo investigó las señales de dopamina y acetilcolina en el cerebro mientras los ratones se movían en el entorno.
Los investigadores encontraron que ambas señales se correlacionaban con la dirección en la que se movía la cabeza del ratón, y el inicio de las señales de acetilcolina ocurría justo antes que el de las señales de dopamina.
Cuando los investigadores interfirieron con los receptores de acetilcolina en las neuronas de dopamina para interrumpir la señalización, los niveles de dopamina en el cuerpo estriado del ratón cayeron.
«Esto proporciona evidencia de que este mecanismo también funciona in vivo, aunque se necesita más investigación para comprender cómo afecta la función estriatal y el comportamiento del ratón», dijo Kaeser.
El panorama
Aunque este mecanismo localizado es solo uno de los tres tipos de activación de neuronas de dopamina en el cerebro, Kaeser lo considera importante, sobre todo porque desafía el pensamiento convencional sobre cómo las neuronas envían y reciben señales.
“Creo que la idea más importante que surge de este trabajo es que un sistema de señalización local puede iniciar un potencial de acción en el axón, que es una estructura de salida”, dijo Kaeser. «Esto va en un principio central muy antiguo de cómo funcionan las neuronas».
Es posible, añadió Kaeser, que otros axones del cerebro utilicen el mismo mecanismo, especialmente aquellos con receptores de acetilcolina. «Todavía no tenemos evidencia directa de eso, pero creo que es posible que tengamos que repensar cómo las neuronas integran las señales en función de este trabajo».
Ahora que tenemos evidencia clara de que esto está sucediendo, podemos hacer más preguntas sobre si este tipo de señalización en realidad ocurre con más frecuencia de lo que pensábamos. Es posible que estemos viendo solo la punta del iceberg”, agregó el autor principal Changliang Liu , investigador en neurobiología en el HMS.
Liu quiere entender por qué se necesita este mecanismo localizado de liberación de dopamina y qué ventajas ofrece sobre la liberación de dopamina iniciada por el cuerpo celular.
Kaeser también está interesado en explorar si es posible revertir por completo la direccionalidad de las neuronas de dopamina enviando una señal de regreso por el axón al cuerpo celular y las dendritas. Si tal inversión puede ocurrir, cambiaría aún más la visión clásica de cómo funcionan las neuronas.
Aunque el estudio se realizó en ratones, Kaeser señaló que los componentes del mecanismo se conservan en todas las especies y están presentes en los humanos, lo que sugiere que el mecanismo también puede estar presente.
Si el mecanismo se confirma en humanos, los hallazgos podrían informar el desarrollo de nuevos tratamientos para los trastornos neurodegenerativos que afectan el movimiento, como la enfermedad de Parkinson.
En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas comienzan a descomponerse y los niveles de dopamina caen, lo que provoca dificultad para caminar, equilibrio y coordinación, entre otros síntomas.
Los investigadores pueden descubrir, por ejemplo, cómo usar las neuronas de acetilcolina como fuente de dopamina en el cuerpo estriado, una estrategia que podría usarse para restaurar los niveles de dopamina que caen.
«Si podemos definir cómo interactúan los sistemas de dopamina y acetilcolina, definitivamente entenderemos mejor lo que sucede cuando extraes las neuronas de dopamina», dijo Kaeser, un paso que «es realmente importante para comprender y tratar la enfermedad de Parkinson».
El estudio fue financiado por el NIH (R01NS103484; R01NS083898; NINDS Intramural 330 Research Program Grant NS003135), el European Research Council, la German Research Foundation, el HMS Dean’s Initiative Award for Innovation, una Harvard/MIT Joint Research Grant, una familia Gordon beca y una beca de becas nacionales de movilidad de doctorado de la Universidad Xi’an Jiaotong/Consejo de becas de China.
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