Sus hallazgos, publicados en  Cell Reports , podrían servir como guía para desarrollar nuevas terapias para prevenir la aparición de esta devastadora enfermedad neurológica.

Entre sus muchas contribuciones a la investigación sobre el Alzheimer, Rudolph Tanzi , el profesor de neurología infantil HMS Joseph P. y Rose F. Kennedy y vicepresidente de neurología en Mass General, dirigió un equipo en 1986 que descubrió el primer gen de la enfermedad de Alzheimer, conocido como  APP , que proporciona instrucciones para hacer un precursor de proteína amiloide (APP).

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Cuando esta proteína es cortada o escindida por enzimas (primero, beta secretasa , seguida de gamma secretasa), el subproducto es beta amiloide, a veces abreviado como Abeta.

Se cree que los grandes depósitos de beta amiloide causan una destrucción neurológica que da como resultado la enfermedad de Alzheimer.

La beta amiloide formada en los axones y terminaciones nerviosas del cerebro causa el peor daño en la enfermedad de Alzheimer al alterar la comunicación entre las células nerviosas o neuronas del cerebro.

Investigadores de todo el mundo han trabajado intensamente para encontrar formas de bloquear la formación de beta amiloide previniendo la escisión por beta secretasa y gamma secretasa. Sin embargo, estos enfoques se han visto obstaculizados por cuestiones de seguridad.

A pesar de años de investigación, sigue existiendo un gran misterio.

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“Sabíamos que Abeta se fabrica en los axones de las células nerviosas del cerebro, pero no sabíamos cómo”, dijo Tanzi, quien también dirige la Unidad de Investigación en Genética y Envejecimiento y codirector del Centro McCance para la Salud del Cerebro en Mass General. .

Él y sus colegas investigaron la cuestión estudiando los cerebros de los ratones y utilizando una herramienta de investigación conocida como Alzheimer en un plato, un modelo de cultivo celular tridimensional de la enfermedad creado en 2014 por Tanzi y un colega, Doo Yeon Kim , asociado de HMS. profesor de neurología en Mass General.

Anteriormente, en 2013, varios otros investigadores de Mass General, incluida Dora Kovacs , profesora asociada de neurología de HMS, y Raja Bhattacharyya , instructor de neurología de HMS y miembro del laboratorio de Tanzi, mostraron que una forma de APP que se ha sometido a un proceso llamado palmitoilación ( pal APP) da lugar a beta amiloide.

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Ese estudio indicó que, dentro de la neurona, la  APP pal se transporta en una vesícula o saco graso, conocido como balsa lipídica. Pero hay muchas formas de balsas lipídicas.

“Entonces la pregunta era, ‘¿Qué balsas de lípidos?’ ¿Y cuáles son más relevantes para los procesos neuronales que forman las redes neuronales del cerebro? ” dijo Tanzi.

Nueva investigación

La nueva investigación reveló que  pal APP se estabiliza y prepara para la escisión por la beta secretasa en balsas lipídicas especiales dentro de la neurona conocida como membranas del retículo endoplásmico asociado a mitocondrias (MAM).

“Demostramos por primera vez no solo que el MAM es donde  pal APP es procesada por beta secretasa para producir Abeta, sino que esto ocurre exclusivamente en axones y procesos neuronales donde Abeta hace la mayor parte de su daño”, dijo Bhattacharyya, autor principal de el documento  Cell Reports  .

Esta función de los MAM se desconocía anteriormente, aunque investigaciones anteriores indicaron que los MAM aumentan en número y actividad en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer.

A continuación, el equipo de Mass General quería saber qué sucede cuando los niveles y la actividad de MAM se alteran intencionalmente.  Harvard Llegar a la raíz del Alzheimer

Demostraron por primera vez que la prevención del ensamblaje de MAM, ya sea con terapia génica o con un fármaco que bloqueaba una proteína clave llamada receptor sigma-1 (S1R), disminuía drásticamente la escisión de la beta secretasa de la  APP pal en los axones y reducía la producción de Abeta.

Por el contrario, un fármaco que activó el S1R provocó un aumento en la escisión de la beta secretasa de la  APP pal y aumentó la producción de beta amiloide en los axones.

El estudio también respalda una estrategia que Tanzi y su equipo ya están investigando, que está desarrollando un tratamiento experimental que inhibe la palmitoilación de APP, el proceso que produce  pal APP.

También se sabe que otra clase de fármacos que Kovacs está estudiando para prevenir la formación de beta amiloide, llamados inhibidores de ACAT, actúa directamente en los MAM.

En el futuro, estas y otras intervenciones que frustran la producción de este grupo más peligroso de beta amiloide axonal podrían usarse junto con la detección temprana, a través de análisis de sangre o de imágenes, para detener o ralentizar la progresión del Alzheimer.

El estudio fue financiado por el National Institutes of Health and Cure Alzheimer’s Fund.