Una plataforma de nanovesículas para administrar neoantígenos e inhibidores de puntos de control inmunitarios: A ASPIRE para nuevas vacunas contra el cáncer ASPIRE, que significa autopresentación de antígenos e inversión de la inmunosupresión.
Hongwei Cheng
Sin embargo, la respuesta inmune completa aún no está resuelta. Liu et al. 1 informan sobre una nanovesícula de membrana celular diseñada genéticamente, que integra la autopresentación de antígenos y la reversión de la inmunosupresión (ASPIRE) para impulsar la inmunoterapia contra el cáncer (Figura 1).
En 1971, el gobierno de los EE. UU. declaró una “guerra contra el cáncer” a través de su Ley Nacional del Cáncer, que marcó el comienzo de la investigación moderna del cáncer. Medio siglo después, a pesar del progreso significativo en muchas áreas del tratamiento del cáncer, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo.
Hwan Ching Tai
Por lo tanto, continúa la búsqueda de formas nuevas y creativas para curar el cáncer. Una nueva estrategia que ha llamado mucho la atención es entrenar o aumentar nuestro propio sistema inmunológico para destruir las células cancerosas. La viabilidad de esta idea se ha demostrado recientemente a través de los éxitos clínicos de ICI, como los anticuerpos anti-PD-1 o anti-PDL1, y las terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR). 2
Sin embargo, los beneficios clínicos de las terapias de células T con ICI y CAR todavía son relativamente limitados en comparación con las quimioterapias convencionales o las terapias dirigidas basadas en fármacos de molécula pequeña. Aunque nuestro sistema inmunitario tiene la capacidad de atacar las células cancerosas, también hay varias formas en que las células cancerosas pueden evolucionar para escapar de esa vigilancia inmunitaria.
Después de todo, las células cancerosas se originan a partir de nuestras propias células somáticas, que tienen varias formas de evitar ser atacadas por el sistema inmunitario. Existe la necesidad de métodos más eficientes y de mayor aplicación para estimular las defensas inmunitarias contra varios tipos de cáncer, y la idea de la vacunación viene naturalmente a la mente.
Incluso antes de que tuviéramos algún conocimiento científico de los patógenos que causan enfermedades infecciosas o el funcionamiento interno de los sistemas inmunológicos, la primera vacuna moderna (contra la viruela) se desarrolló con éxito a fines del siglo XVIII. Se desarrollaron una docena de vacunas antes de la Segunda Guerra Mundial, antes de los grandes descubrimientos de la biología molecular.
Entonces, ¿por qué no desarrollar vacunas para ciertos tipos de cáncer?
Resulta que no podemos vacunar contra los tumores simplemente mediante la administración sistemática de antígenos que se encuentran en las células cancerosas. A través de investigaciones recientes en el microambiente tumoral, comenzamos a darnos cuenta de que un grupo especial de células presentadoras de antígenos llamadas células dendríticas (DC) desempeñan funciones reguladoras clave en la inmunidad relacionada con el cáncer. 3 CD presentan antígenos asociados a tumores a las células T CD8+ (citotóxicas), las células T CD4+ y las células B para activar las respuestas inmunitarias adaptativas. El principio de funcionamiento de ICI es bloquear las comunicaciones inhibitorias entre las CD y las células T, favoreciendo así la activación de las células T.
Por lo tanto, una nueva generación de tecnologías de vacunas contra el cáncer ahora se enfoca en la activación o utilización de CD para presentar antígenos relacionados con tumores.
La comunicación entre las CD y las células T involucra muchos eventos de reconocimiento molecular, que incluyen: (1) la presentación de antígenos en los complejos principales de histocompatibilidad (MHC) y su reconocimiento por parte de los receptores de células T; (2) señales de coestimulación que involucran proteínas de membrana en DC (p. ej., B7-1/CD80) que interactúan con proteínas de membrana en células T (p. ej., CD28), aunque algunas interacciones son inhibitorias, como aquellas entre PDL1 y PD1; (3) citocinas liberadas que emiten señales a través de receptores de membrana plasmática. 3 Por lo tanto, las CD cargadas ex vivo con antígenos relacionados con tumores pueden reintroducirse en el cuerpo como una vacuna contra el cáncer. 4Desde un punto de vista reduccionista, se puede considerar el DC como una plataforma para presentar una amplia variedad de señales moleculares. Uno también puede preguntarse si tal plataforma de señalización también podría funcionar en ausencia de células vivas, lo que ha llevado al desarrollo de vacunas basadas en vesículas derivadas de DC.
Un nuevo estudio de Liu et al. 1 ha explorado estrategias novedosas para construir una plataforma de vacunas contra el cáncer de nanovesículas que podría proporcionar múltiples señales inmunomoduladoras sin involucrar a DC vivas.
Esta nueva plataforma de nanovacunas se ha denominado ASPIRE, que significa autopresentación de antígenos e inversión de la inmunosupresión. Involucró la ingeniería ex vivo de DC a través de un proceso de dos pasos. En primer lugar, se transfectaron con un plásmido para expresar una proteína de membrana superficial que porta el anticuerpo de fragmento variable monocatenario anti-PD1. Esto creó un ICI que se muestra en la membrana plasmática para bloquear la inmunosupresión. En segundo lugar, la presentación de neoantígenos se logró infectando DC con vectores de adenovirus recombinantes, lo que resultó en la presentación superficial de múltiples péptidos antigénicos en MHC-I (Figura 1A ). La infección viral también estimuló la expresión superficial de CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2), que podrían unirse a CD28 en las superficies de las células T para estimular la respuesta inmunitaria (Figura 1B). Las DC diseñadas se rompieron mediante sonicación y las nanovesículas derivadas de las membranas plasmáticas se recolectaron mediante centrifugación en gradiente de sacarosa. La nanovacuna biomimética APSIRE puede verse como la membrana plasmática reorganizada de las DC presentadoras de antígenos complementada con ICI unida a la superficie.
Los autores demostraron por primera vez la capacidad de las nanovacunas ASPIRE para estimular las células T CD8+ tanto ex vivo como in vivo. El tamaño a nanoescala, la buena estabilidad y los efectos de localización aseguraron el rápido enriquecimiento de las nanovacunas ASPIRE en los ganglios linfáticos, donde las CD normalmente estimularían las células T (Figura 1C ). También observaron que la presencia de CD80 y CD86 son factores importantes para garantizar una activación robusta de las células T.
A continuación, los autores intentaron evaluar los efectos antitumorales de la nanovacuna ASPIRE utilizando un modelo de melanoma en ratones. Estudios clínicos previos han demostrado que las vacunas de péptidos largos de múltiples neoantígenos o las vacunas de ARN de liposomas de múltiples antígenos pueden funcionar sinérgicamente con la terapia ICI anti-PD1 en pacientes con melanoma. 5 Por lo tanto, la combinación de vacuna contra el cáncer multiantígeno e ICI parece ser una estrategia prometedora contra los melanomas. Para imitar tal combinación, Liu et al. expresó múltiples neoantígenos de melanoma en CD, así como fragmentos de anticuerpos PD1 unidos a la membrana, y resultó ser muy eficaz en el tratamiento de modelos de melanoma en ratones.
En resumen, la nanovacuna ASPIRE es una plataforma ingeniosa para estimular la respuesta inmunitaria adaptativa de las células T citotóxicas. Todavía no está claro cómo se compara la eficacia de las nanovacunas ASPIRE con la de las vacunas DC modificadas. Las ventajas obvias de las vacunas de nanovesículas sobre las vacunas celulares incluyen la estabilidad y la facilidad de almacenamiento. Además, el tamaño mucho más pequeño de las nanovacunas tiene el beneficio potencial de una penetración más profunda en varios tejidos, ingresando en algunos espacios reducidos que pueden no ser accesibles para los países en desarrollo. ASPIRE representa una nueva forma de diseñar y construir vacunas de nanopartículas biomiméticas multifuncionales y tiene un potencial de traducción clínica prometedor.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Hongwei Cheng y Hwan-Ching Tai escribieron el borrador original. Hwan-Ching Tai revisó y editó el manuscrito. Ambos autores acordaron enviar la versión final del artículo.
RECONOCIMIENTO
Esta investigación no recibió financiación externa.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.